Lymphocyte T gamma delta (γδ)

Les lymphocytes T gamma delta (γδ) sont des cellules de l'immunité . Ils appartiennent à la population des lymphocytes T et plus particulièrement aux lymphocytes T non conventionnels .

Leur action est intégrée dans la réponse immunitaire globale de l'organisme. Ils participent à la fois à la réponse immunitaire innée et adaptative . D'un côté, les lymphocytes T γδ peuvent être considérés comme faisant partie de l'immunité adaptative, en cela qu'ils ont opéré une recombinaison V(D)J ; de l'autre, la diversité de recombinaison est relativement restreinte et s'apparente ainsi à un récepteur de reconnaissance de motifs moléculaires. Ainsi, les lymphocytes T Vγ9/Vδ2 répondent rapidement à des antigènes non peptidiques exprimés par les agents infectieux, et les lymphocytes T intraépithéliaux expriment la chaîne Vδ1 et réagissent au stress cellulaire.

Le TCRγδ (T-cell receptor ou récepteur des cellules T) définit cette lignée par opposition au TCR alpha-bêta (αβ) des lymphocytes T conventionnels .

Localisation

Les lymphocytes Tγδ sont localisés en majorité dans les épithéliums des muqueuses digestive et respiratoire . On les trouve également au niveau de la peau, des muqueuses vaginale et utérine, du foie et des organes lymphoïdes classiques (ganglions) . Ils sont présents dans le sang et les organes périphériques à raison de 1 à 5 % de la population totale de lymphocytes T . Le taux de lymphocytes Tγδ augmente chez des sujets infectés par des bactéries, par exemple en cas de tuberculose, listériose, légionellose, ou par des parasites comme Plasmodium falciparum, Leishmania . Ce taux diminue après guérison .
En fonction de l’organe considéré, différentes sous-populations de lymphocytes Tγδ sont représentées, définies par un TCRγδ particulier . Par exemple, les lymphocytes Tγδ sanguins expriment un TCR particulier appelé Vɣ9δ2 que n’expriment pas ceux présents au niveau de la peau .

Chez l'homme, c'est la sous-population Tɣ9δ2 qui est la plus étudiée, c'est pourquoi beaucoup des caractéristiques fonctionnelles des lymphocytes Tγδ ont été découvertes chez cette population.

Ontogénie

Les lymphocytes Tγδ sont les premiers lymphocytes T à se développer . Ils sont continuellement produits dans le thymus dès la vie fœtale puis migrent vers les tissus où ils résident pendant le développement embryonnaire ainsi qu'après la naissance . Ils apparaissent par vagues successives au cours du temps .

Particularités des TCRγδ

Les lymphocytes Tγδ possèdent un récepteur pour l’antigène appelé TCR, mais n'expriment généralement pas les co-récepteurs CD4 et CD8 associés au TCR . Celui-ci est composé de deux chaînes protéiques : ɣ et δ, par opposition au TCR des lymphocytes T conventionnels qui est constitué des chaînes α et β .
Le gène codant le TCRγδ est généré par la combinaison de différents segments géniques : V, J, C pour la chaîne ɣ et V, D, J et C pour la chaîne δ. On parle de diversité combinatoire . Il existe aussi la diversité jonctionnelle correspondant à l’ajout ou au retrait de nucléotides aux jonctions inter-segments par des enzymes.
Le locus de la chaîne ɣ du TCR se trouve sur le chromosome 7 alors que celui de la chaîne δ est inclus dans celui de la chaîne α sur le chromosome 14 .

Le répertoire du TCRγδ est plus restreint que celui du TCRαβ . En effet, le nombre de segments géniques est plus faible . Il existe des réarrangements préférentiels c'est-à-dire que l'association de certaines chaînes γ avec certaines chaînes δ semble favorisée . Par exemple, la chaîne Vγ9 s'associe de préférence avec la chaîne Vδ2 pour donner la sous-population Vγ9δ2 .
Le type de TCRγδ exprimé pourrait conférer aux sous-populations ainsi générées des rôles différents, dans la mesure où chaque sous-population semble peupler spécifiquement un ou des organes .

Reconnaissance de l'antigène et activation

Les lymphocytes Tγδ n’ont pas besoin que l’antigène leur soit présenté par les molécules du CMH (Complexe majeur d'histocompatibilité) afin de le reconnaître. Ces lymphocytes T reconnaissant une très grande variété d'antigènes (peptidique, lipidique, glyco-lipidique, étranger ou du Soi, ...). Les LT Vg9Vd2 sont connus pour reconnaitre des petites molécules appelés phosphoantigènes. À la suite de ce contact avec l'antigène les lymphocytes Tγδ s'activent et se multiplient en présence d'interleukine 2 . Des lymphocytes Tγδ mémoires, capables de se réactiver ultérieurement en cas de nouveau contact avec l'antigène, sont générés .

Rôles effecteurs des lymphocytes Tγδ

Participation à la réponse immunitaire innée

Les lymphocytes Tγδ jouent le rôle de première barrière de défense dans l'immunité anti-infectieuse, grâce à leur localisation dans les épithéliums qui entraîne une activation rapide lorsqu'un pathogène entre dans l'organisme . Ils sont attirés sur les sites inflammatoires où ils produisent des cytokines favorisant l’inflammation . Dans ce cas, ils sont peu cytotoxiques . Les lymphocytes Tγδ expriment des TLR (Toll like receptor ou récepteur de type Toll) et des récepteurs semblables à ceux des cellules Natural Killer (NK), ce qui les rend proches des cellules de l' immunité innée .

Cytotoxicité des lymphocytes Tγδ

Les lymphocytes Tγδ ont également une fonction cytotoxique qui leur confère un rôle important dans la lutte anti-tumorale . Celle-ci a lieu grâce à :

• la sécrétion de molécules lytiques : perforine et granzyme qui induisent la mort des cellules cibles . Ce processus est similaire à celui mis en œuvre par les cellules NK et les lymphocytes Tαβ cytotoxiques .
• l'expression de protéines comme TNF α, TRAIL, FasL qui déclenchent l’apoptose des cellules cibles .
• la sécrétion de granulysines et de cathélicidines qui jouent un rôle antiviral et antibactérien .

Reconnaissance et destruction des cellules tumorales

Les lymphocytes Tγδ infiltrent le tissu tumoral et sont capables de lyser les cellules cancéreuses humaines .
En outre, les lymphocytes Tγδ sont capables de reconnaître si une cellule est saine ou non (infectée, transformée, cancéreuse…) grâce à des récepteurs inhibiteurs associés au TCR . Ces récepteurs inhibent l'activation du lymphocyte Tγδ si la cellule est saine en reconnaissant des molécules du CMH de classe I . Si le TCRγδ détecte peu de phosphoantigènes mais beaucoup de molécules de CMH I, la cellule sera épargnée et, à l’inverse, s’il y a beaucoup d' antigènes mais peu de molécules du CMH I, cette cellule sera éliminée .

Les lymphocytes Tγδ partagent donc des propriétés des cellules de l' immunité innée et adaptative .

Rôle anti-tumoral des lymphocytes Tγδ : perspectives en immunothérapie

Les lymphocytes Tγδ sont actifs contre les tumeurs. En effet, il existe des lymphocytes Tγδ infiltrant des tumeurs solides . On peut les stimuler in vitro par différentes méthodes (ex. stimulation en PHA-feeders, feeders : lignée B immortalisée, cellules mononuclées du sang périphérique, et ceci en présence d'IL-2). De plus, les lignées cellulaires tumorales sont sensibles à la lyse par les lymphocytes Tγδ .
Pour des thérapies anti-tumorales, il faut exploiter la capacité des lymphocytes Tγδ à détruire les cellules tumorales . Il faudrait arriver à les activer chez des patients atteints de cancer par des antigènes spécifiques .
Il existe deux manières d'amplifier ces lymphocytes :

• des injections de molécules visant à activer et/ou amplifier la population Tγ9δ2 chez les patients atteints de cancer .
• des injections répétées à des patients de lymphocytes Tγδ amplifiés ex vivo .

Ces essais ont été décevants mais de nouvelles pistes sont explorées pour augmenter l'activation des lymphocytes Tγδ .