Indraline

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Indraline
Image illustrative de l’article Indraline
Identification
No CAS 156799-03-0

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

L'indraline est une substance chimique qui présente des effets stimulants pour le métabolisme.
L' Indraline est un « alpha-adrenomimetique » (alpha-1(B)-adrénoagoniste), qui fait partie du groupe des adrénomimétiques qui sont des stimulants du métabolisme (autrefois baptisés « sympathomimétiques ») ;
Cette molécule a aussi des effets nettement radioprotecteurs pour la peau, certains organes et pour l'ADN cellulaire exposés à une source radioactive. Ces effets radioprotecteurs sont étudiés chez l'animal (Souris, rat, hamster, cochon d'Inde, chien, et singe Rhésus[1], au moins en Russie, et au moins depuis le début des années 1960[2]) pour ce qui est de la littérature publiée et accessible à tous.

L'indraline développe cependant des effets toxiques[3], et une toxicité aiguë au-delà d'une certaine dose (variable selon l'espèce[1]). Cette toxicité aiguë, dans certaines conditions peut être atténuée par des métallothionéines ; Zn-métallothionéine (Zn-MT) par exemple[3] ;

Dénominations[modifier | modifier le code]

L'indraline est parfois désignée par le code « B 190 » ou dite «  Agent B-190 »[4].

Propriétés radioprotectrices externes[modifier | modifier le code]

Elles ont été étudiées sur des rats et des souris de laboratoire en usage externe (crèmes topiques) appliquées sur la peau de souris préalablement exposées à une dose de 38,3 Gy de rayons gamma, via une source de cobalt 60.
Lors de ces expériences les effets de cette molécule sur les radiolésions induites (précoces ou plus tardives) ont été comparés aux effets d'autres molécules effectivement ou potentiellement radioprotectrices telles que phényléphrine (mesaton), mélatonine, indométaphène[5] ou naphthyzine (naphazoline ; C14H15ClN2)[6].
À titre d'exemple pour la souris, le facteur de réduction de dose était de 1,27 à 1,32 pour l'indraline (utilisée en pommade en contenant de 1 à 10 %) et de 1,29 pour la phényléphrine (pommade à 0,25 %).
Les effets antioxydants n'ont que peu réduit l'effet de brûlure de la peau. Mais Au plus tard, les blessures de rayonnement local, comme la contracture derrière, l'efficacité de l'indraline était de 1,33 à 1,5, celle de la phényléphrine était de 1,28, et celle de mélatonine (pommade à 2 et 5 %) était de 1,23 à 1,47.

Effets protecteurs internes ou systémiques[modifier | modifier le code]

Les effets de l'indraline sur le métabolisme et la vie de la cellule, ainsi que sur des organes et certains paramètres métaboliques observés dans le sang périphérique, ont été étudiés en Russie chez des chiens et souris irradiés[7]. Ces études (et d'autres) ont montré que l'indraline :

  • stimule la biosynthèse des précurseurs de l'ADN[7] ;
  • stimule que la biosynthèse de l'ADN[7] ;
  • stimule la synthèse de protéines dans les cellules des organes irradiés[7]
  • stabilise le taux d'ATP[7]
  • stabilise la synthèse de glycogène[7] ;
  • induit l'activité d'une enzyme importante (ribonucléotide réductase) et augmente la teneur en Fe(3+)-transferrine en phase de réparation compensatoire chez les animaux irradiés[7] ;
  • joue aussi un rôle régulateur, en empêchant à la fois l'hyper-développement de la réponse réparatoire, et son effondrement en cas d'irradiation à des doses létales[7] ;
  • a un effet radioprotecteur pour les glandes salivaires irradiées par rayonnement X (effet mesuré chez l'animal avec dose d'indraline de 100 mg·kg-1, l'effet étant mesuré par la pesée des glandes[8]).

La somme de ces effets positifs réduit « considérablement » les dommages causés par l'irradiation gamma sur la biosynthèse de macromolécules juste après une irradiation externe.

Effets protecteurs de la spermatogenèse en cas d'irradiation[modifier | modifier le code]

Il est démontré chez la souris (réduction du nombre de mutations des cellules germinales masculines irradiées, diminution des translocations réciproques, et stabilisation du poids des testicules).

L'effet radiorotecteur contre les dommages génétiques varie cependant selon la dose d'irradiation et le stade de la spermatogenèse, avec un indice de protection variant de 0,16 à 0,35[2].

Chez le chien, le rôle d'une hypoxie circulatoire pharmacologique induite par l'indraline est supputé. Chez cet animal la mexamine (dosée à 10 mg·kg-1) induit (vérifié par l'angiographie) des perturbations hémodynamiques importantes, dont une vasoconstriction de 20 à 40 % des grandes artères des jambes, du bassin et de l'abdomen, alors que l'indraline n'a pas cet effet.

Par contre l'indraline - comme la mexamine, mais un peu moins - perturbe fortement la circulation sanguine dans la moelle osseuse et la rate (40 à 50 % et 70 à 80 % de ralentissement respectivement). L'indraline a ainsi causé une diminution de 50 % de l'oxygénation de la moelle, et avec un effet radioprotecteur (non constaté pour la mexamine). Une hypoxie aiguë (5-7 % d'O2) a augmenté de 40 % le taux de survie en post-radiothérapie pour les chiens irradiés et traités à l'indraline. Cet effet radioprotecteur des indraline peut être bloqué par le tropaphène et il est réduit quand on donne de l'oxygène pur à respirer au chien. La splénectomie n'a pas diminué ni augmenté les propriétés radioprotectrices de l'indraline, ce qui conforte l'hypothèse d'un mécanisme radioprotecteur de type alpha-adrénomimétique.

Effet sur la survie[modifier | modifier le code]

Les animaux traités à l'indraline survivent mieux, au moins à court terme à l'irradiation externe, même à des doses normalement mortelle, surtout si l'on a aussi protégé certains organes vitaux (dont le foie). Cet effet semble au moins en partie dû aux interactions de l'indraline avec les alpha-adrénorécepteurs et par suite aux effets bénéfiques de l'indraline sur la bonne réparation et réplication de l'ADN[9].

Chez l'animal (rat de laboratoire irradiés à dose de 6,0 et 7,0 Gy), le taux de survie et la rapidité de la régénération du système hématopoïétique sont encore améliorés par l'usage de tranquillisants (aphobazole, phenazepamum) associés au traitement à l'indraline. L'explication serait que ces tranquillisants réduisent le stress émotionnel prolongé dû au traumatisme de l'irradiation[10].

Autres effets protecteurs de l'indraline[modifier | modifier le code]

Chez l'animal (souris de laboratoire), l'indraline se montre capable de significativement diminuer l'hémotoxicité du carboplatine (administré à la dose de 125 mg·kg-1, en injection intrapéritonéale, causant la mort de 80 à 100 % des souris en moyenne (médiane) en 6 jours (3 à 17). Une dose orale unique d'indraline (100 mg·kg-1) dans la première minute, ou 15 minutes après l'injection de carboplatine (125 mg·kg-1) a augmenté la survie des animaux de 40,0 à 46,7 % sur 20 jours. L'indraline injectée 1, 2 ou 4 h après l'injection de carboplatine n'a cependant aucun effet chimioprotecteur[11].

Chez la souris de laboratoire, l'indraline (injectée 5 minutes après l'irradiation, en intrapéritonéale) diminue aussi fortement le rejet de greffe lors d'une greffe associée à une irradiation[4]. Dans l'expérience, sans indraline, toutes les souris greffées (transplantation intrapéritonéale de 40 × 106 splénocytes semi-allogéniques) meurent, alors qu'avec administration d'indraline après l'irradiation, 30 % des souris greffées survivent.

Références[modifier | modifier le code]

  1. a et b Vasin MV, Chernov GA, Antipov VV., Width of radiation protective effects of indralin in comparative studies using different animal species ; Radiats Biol Radioecol. 1997 Nov-Dec; 37(6):896-904. (Résumé)
  2. a et b POMERANTSEVA M. D. ; RAMAIYA L. K. ; VASIN M. V. ; ANTIPOV V. V., Indralin radioprotective effect against genetic damage in mice ; Genetika ; (ISSN 0016-6758) ; 2003, vol. 39, no9, pp. 1293-1296, 4 pages en russe, Ed : Nauka, Moskva, Fédération de Russie (1965) (Revue) (Résumé)
  3. a et b Koterov AN, Pushkareva NB, Nikol'skiĭ AV., Parameters of proliferative activity of hematopoietic cells in mice protected from irradiation by indralin in combination with Zn-metallothionein ; Radiats Biol Radioecol. 2001 Jul-Aug;41(4):378-84 (Article en russe et résumé en anglais)
  4. a et b M. V. Vasin, I. B. Ushakov, V. Yu. Kovtun, S. N. Komarova and L. A. Semenova, et al., Effect of Radioprotector Indralin on the Course of Acute GVH Disease ; Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2008, Volume 146, Number 5, Pages 573-576
  5. Machbuba K Pulatova, Vladimir L Sharygin, Igor N Todorov, The activation of ribonucleotide reductase in animal organs as the cellular response against the treatment with DNA-damaging factors and the influence of radioprotectors on this effect ; Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease Volume 1453, Issue 3, 30 March 1999, Pages 321-329 doi:10.1016/S0925-4439(99)00002-2
  6. Vasin MV, Ushakov IB, Semenova LA, Komarova SN, Kovtun VIu. Source Institute of Aviation and Space Medicine, Moscow, Russia, Radiation protective efficacy of alpha-adrenomimetics during local gamma irradiation of the skin ; Radiats Biol Radioecol. 1999 Mar-Jun;39(2-3):249-53. [Article en Russe]
  7. a b c d e f g et h Chernov GA, Shliakova TG, Sharygin VL, Sharf VG, Todorov IN, Mitrokhin IuI, Efremova OI, Khristianovich DS, Rozantseva TV, Pulatova MK., [The molecular aspects of the action of the radioprotector indralin] ; Izv Akad Nauk Ser Biol. 1994 Jan-Feb;(1):20-37. [Article en Russe]
  8. Vasin MV, Ushakov IB, Korovkina EP, Kovtun VIu, Radioprotective capacity of indralin in reducing radiation injury to salivary glands.. Radiats Biol Radioecol. 2004 May-Jun; 44(3):333-5. (Résumé)
  9. Vasin MV, Ushakov IB, Kovtun VIu, Komarova SN, Semenova LA, Galkin AA, Afanas'ev RV, Radioprotective properties of a radioprotector of emergency action indraline at its adminisration after irradiation in conditions of local shielding of a rat abdomen ; Radiats Biol Radioecol. 2008 Mar-Apr;48(2):199-202. (Article en russe, Résumé en anglais)
  10. Deshevoĭ IuB, Moroz BB, Seredenin SB, Lyrshikova AV, Lebedev VG, Pharmacological correction of emotional stress after exposure to ionizing radiation and treatment with a radioprotector indralin. ; Radiats Biol Radioecol. 2003 Jan-Feb;43(1):56-9 (Article en Russe, résumé en anglais)
  11. M. V. Vasin, I. B. Ushakov, V. Yu. Kovtun, S. N. Komarova and L. A. Semenova, Effect of radioprotector indralin on carboplatinum hemotoxicity, From the issue entitled "This issue is a translation of Byulleten’ Eksperimental’noi Biologii i Meditsiny (Bulletin of Experimental Biology and Medicine) and Kletochnye Tekhnologii v Biologii i Meditsine (Cell Technologies in Biology and Medicine)" in Bulletin of Experimental Biology and Medicine Volume 141, Number 4, 437-439, DOI: 10.1007/s10517-006-0193-1 (Résumé)

Bibliographie[modifier | modifier le code]