Incrétine

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Les incrétines (GLP-1 pour glucagon-like peptide-1 et GIP pour Peptide insulinotrope dépendant du glucose ou glucose-dependent insulinotropic peptide) sont des hormones gastro-intestinales qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée (glycémie post-prandiale). Ils ralentissent également la vidange gastrique. Le GLP-1 inhibe en outre la libération du glucagon, hormone hyperglycémiante, au niveau du pancréas via un récepteur spécifique couplé aux protéines G.

Ils sont rapidement dégradés par le dipeptidyl peptidase-4 (DPP4)[1]. Le GLP-1 étant dégradé en moins de deux minutes et clivé au niveau du résidu d'alanine à la position 2.

Historique[modifier | modifier le code]

Le rôle du tube digestif dans la stimulation de la sécrétion de l'insuline est suspecté dès 1964[2]. Puis ce rôle est prouvé par une expérience consistant à comparer la sécrétion d'insuline en réponse à d'une part, une administration de glucose par voie orale, et d'autre part une administration par voie intra-veineuse (IV). Les résultats montrent alors une sécrétion d'insuline considérablement accrue en cas d'administration orale, ce qui démontre le rôle de l'appareil digestif dans cette sécrétion.

Production[modifier | modifier le code]

Elles sont synthétisées par le gène proglucagon (d'où son nom : glucagon-like peptide-1) essentiellement dans les cellules α pancréatiques et les cellules L intestinales.

Le récepteur aux incrétines est situé dans différents organes : pancréas, cœur, poumons... L'activation de ce récepteur augmente la sécrétion d'insuline, tend à protéger les cellules pancréatiques, diminue la production hépatique en glucose, la vidange gastrique et l'appétit[3].

Utilisation médicale[modifier | modifier le code]

Ils sont utilisés dans le traitement du diabète de type 2. Parmi les analogues des incrétines, il y a :

  • l'exénatide (Byetta⁰), analogue d'une molécule trouvée dans la salive d'un lézard géant[4] ;
  • le liraglutide se distingue du GLP-1 par seulement deux acides aminés[5]. Le dulaglutide et le semaglutide ont une durée d'action prolongée.

Elles ont une plus grande résistance vis-à-vis de la dégradation par le DPP-IV que le GLP-1.

La sitagliptine (Januvia), la vildagliptine, la saxagliptine et l'alogliptine sont des inhibiteurs de la dégradation du GLP-1 par l'intermédiaire de l'inhibition de la DPP-IV, augmentant ainsi indirectement le taux de GLP-1 endogène.

Les analogues des incrétines pourraient avoir un effet favorable sur le poids des patients[6],[7]. Ils auraient une action protectrice sur le cœur, indépendamment de l'effet sur le diabète[8].

Effets indésirables[modifier | modifier le code]

En 2013, deux études associant les incrétines et les gliptines à un risque accru de pancréatites et de métaplasie des cellules ductales[Note 1] ont été publiées[9],[10] ce qui a amené la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis[11],[12] puis l'Agence européenne des médicaments à demander des investigations complémentaires sur les risques pancréatiques des traitements basés sur ces molécules dans le diabète de type 2[13]. Ce risque n'a cependant pas été confirmé par la suite[14],[15].

Notes et références[modifier | modifier le code]

Notes[modifier | modifier le code]

  1. Le pancréas exocrine est formé de deux types cellulaires, les cellules acineuses et les cellules canalaires ou ductales.

Références[modifier | modifier le code]

  1. Drucker DJ, The biology of incretin hormones, Cell Metab, 2006;3:153–165
  2. McIntyre N, Holdsworth CD, Turner DS, New interpretation of oral glucose tolerance, Lancet, 1964;2:20–21
  3. Plutzky J, The incretin axis in cardiovascular disease, Circulation, 2011;124:2285-2289
  4. Christel CM, DeNardo DF, Secor SM, Metabolic and digestive response to food ingestion in a binge-feeding lizard, the Gila monster (Heloderma suspectum), J Exp Biol, 2007;210():3430–3439
  5. Kela R, Khunti K, Davies MJ, Liraglutide for type 2 diabetes mellitus, Expert Opin Biol Ther, 2011;11:951–959
  6. Barrera JG, Sandoval DA, D'Alessio DA, Seeley RJ, GLP-1 and energy balance: an integrated model of short-term and long-term control, Nat Rev Endocrinol, 2011;7:507–516
  7. Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL, Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials, BMJ, 2011;343:d7771.
  8. Fields AV, Patterson B, Karnik AA, Shannon RP, Glucagon-like peptide-1 and myocardial protection: more than glycemic control, Clin Cardiol, 2009;32:236–243
  9. (en) (en) S. Singh, H.Y. Chang, T.M. Richards, J.P. Weiner, J.M. Clark, J.B. Segal, « Glucagonlike Peptide 1-Based Therapies and Risk of Hospitalization for Acute Pancreatitis in Type 2 Diabetes Mellitus: A Population-Based Matched Case-Control Study », JAMA internal medicine, vol. 173, no 7,‎ , p. 1-6 (PMID 23440284, DOI 10.1001/jamainternmed.2013.2720, lire en ligne [html]) modifier
  10. (en) (en) A.E Butler, M. Campbell-Thompson, T. Gurlo, D.W. Dawson, M. Atkinson, P.C. Butler, « Marked Expansion of Exocrine and Endocrine Pancreas with Incretin Therapy in Humans with increased Exocrine Pancreas Dysplasia and the potential for Glucagon-producing Neuroendocrine Tumors », Diabetes, vol. 62, no 7,‎ , p. 2595-2604 (PMID 23524641, PMCID PMC3712065, DOI 10.2337/db12-1686, lire en ligne [html]) modifier
  11. Alerte FDA 2008
  12. Alerte FDA 2009
  13. [PDF](en)Communiqué de presse EMA
  14. Faillie J-L, Azoulay L, Patenaude V, Hillaire-Buys D, Suissa S, Incretins and risk of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes: cohort study, BMJ, 2014:348:g2780
  15. Li L, Shen J, Bala MB et al. Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised and non-randomised studies, BMJ, 2014:348:g2366

Voir aussi[modifier | modifier le code]