Hyperplasie congénitale des surrénales

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L’hyperplasie congénitale des surrénales ou HCS (en anglais, congenital adrenal hyperplasia ou CAH) désigne un ensemble de conditions génétiques caractérisées par une particularité de fonctionnement des glandes surrénales, qui produisent alors certaines hormones (testostérone) dans des quantités supérieures à la moyenne et d'autres dans des quantités inférieures à la moyenne (cortisol, parfois aldostérone)[1]. La majorité des cas d'hyperplasie congénitale des surrénales ne cause pas de problèmes de santé graves[2].

La plupart des formes d'hyperplasie congénitales des surrénales se manifestent par une production d'androgènes au-dessus ou au-dessous de la norme, et sont considérées comme des formes d'intersexuation[3]. La production déficiente de cortisol par la surrénale entraîne une production d'ACTH au-dessus de la moyenne par l'hypophyse à cause d'un manque de feedback (rétrocontrôle) négatif, ce qui entraînera alors en réponse à cet excès d'ACTH, une sécrétion excessive d'androgènes par les surrénales.

L'enzyme impliquée dans plus de 95 % des cas est la 21-hydroxylase responsable de la transformation de la progestérone en désoxycorticostérone.

Il existe deux formes de déficit en 21 hydroxylase :

  • Forme dite classique, plus rare, avec déficit enzymatique sévère et début néonatal avec deux sous-types :
    • Forme se manifestant par des organes génitaux ambigus.
    • Forme se manifestant par un syndrome de perte de sel avec risque vital dans les premières semaines de vie.
  • Forme dite non classique, à début tardif, beaucoup plus fréquente présentant un développement pubertaire atypique (plus de pilosité que la moyenne, clitoris plus grand que la norme) chez des personnes identifiées comme filles à la naissance[2].

Historique[modifier | modifier le code]

La première description en a été faite par Luigi de Crecchio en 1865[4]. Il a été appelé par la suite « syndrome andro-génital ».

Causes[modifier | modifier le code]

  • Déficit en 21-hydroxylase par mutation du gène CYP21A2 situé sur le locus p21.3 du chromosome 6 codant le cytochrome P450 C21. Ils constituent 90 % de hyperplasie congénitales des surrénales[5]. Neuf mutations sont décrites responsables de 95 % des déficits en 21-hydroxylase.
  • Déficit en 3-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase par mutation du gène HSD3B2 situé sur le locus p13.1 du chromosome 1 codant le cytochrome P450 C21.
  • Déficit en 11-bêta-hydroxylase par mutation du gène CYP11B1 situé sur le locus q21 du chromosome 8 codant le cytochrome P450 C11. Cette mutation est décrite plus fréquemment chez les juifs marocains[6].
  • Déficit en 17-alpha-hydroxylase par mutation du gène CYP17A1 situé sur le locus q24.3 du chromosome 10 codant la stéroïde 17 monooxygénase.

Il existe d'autres formes plus rares : déficit en HSD3B2, en P450 oxidoreductase[7], en StAR[8], en CYP11A1[9]

Incidence et prévalence[modifier | modifier le code]

Forme classique[modifier | modifier le code]

L'incidence est 1 sur 15 000 naissances en Europe, mais varie beaucoup en fonction de la population et du type de déficit :

Le déficit en 21-hydroxylase, forme la plus courante, est diagnostiqué entre un cas sur 16000 et un cas 20000 naissances[10].

Forme non classique[modifier | modifier le code]

Description[modifier | modifier le code]

Chez les individus à chromosomes XY, cette condition entraîne généralement peu de symptômes hormis une puberté précoce. Chez les personnes à chromosomes XX, cette condition conduit généralement à divers formes d'intersexuation, la plus fréquente étant le développement d'un clitoris un peu plus grand que la moyenne (hypertrophie clitoridienne), à des organes génitaux externes d'apparence masculine, mais infertiles due à l'absence d'organes génitaux internes masculins.

DIFFÉRENCES CLINIQUES ENTRE LA FORME CLASSIQUE ET NON CLASSIQUE DE DÉFICIT EN 21 HYDROXYLASE
Clinique Classique Non classique
Virilisation prénatale Fréquent Absent
Virilisation postnatale Fréquent Variable
Syndrome de perte de sel 3/4 des nouveau-nés Absent
Déficit en cortisol Tous Rare

Diagnostic[modifier | modifier le code]

Clinique[modifier | modifier le code]

La suspicion congénitale des surrénales apparaît en cas de :

  • nouveau-né avec organes génitaux ambigus
  • nouveau-né avec organes génitaux masculins présentant des signes de virilisation précoce
  • virilisation aiguë à la puberté chez les filles
  • puberté précoce chez les garçons
  • syndrome de perte de sel apparaissant dans les quatre premières semaines de vie.

Le tableau dépend du déficit en aldostérone, ce dernier provoquant la perte en sel s'il est important.

Suivant le niveau de déficit, on distingue une « forme classique » avec un tableau plus ou moins complet, et une « forme non classique », sans signe de virilisation, lorsque la baisse de l'activité enzymatique n'atteint pas 50 %[5]. Le patient peut être totalement asymptomatique, à part une infertilité partielle, seuls les dosages hormonaux étant modifiés[11].

Il peut exister une hypertension artérielle.

Biochimie[modifier | modifier le code]

Génétique[modifier | modifier le code]

L'étude du caryotype doit confirmer la normalité de la formule chromosomique.

Différents types d'hyperplasie congénitale des surrénales[modifier | modifier le code]

DIFFÉRENTES CAUSES D'HYPERPLASIE CONGÉNITALE DES SURRÉNALES
% de H.C.A Enzyme Hormone en cause Production Production d'androgène Production de minéralocorticoïde
S.T.A.R. Déficit Déficit
3 beta déshydrogénase Prégnénolone
17 OH prégnénolone
DHEA
Progestérone
17-OH-progestérone
Androstènedione
Excès Déficit
17 hydroxylase Prégnénolone
Progestérone
17 OH-prégnénolone
17 OH-progestérone
Déficit Excès
90 % 21 hydroxylase Progestérone
17 OH progestérone
Désoxycorticostérone
11-désoxycortisol
Excès Déficit
5 % 11 beta hydroxylase Désoxycorticostérone Corticostérone Excès Déficit

Traitement[modifier | modifier le code]

La prise en charge du déficit en 21-hydroxylase (la forme de loin la plus commune) a fait l'objet de la publication de recommandations par l'« Endocrine Society » datant de 2010[12].

Le traitement dépend des résultats biologiques et dosages pratiqués lors du bilan de la maladie.

Intersexuation et droits humains[modifier | modifier le code]

L'assignation arbitraire d'un sexe à la naissance par le personnel médical à des individus nés avec des organes génitaux considérés comme ambigus par le corps médical est aujourd'hui vivement contestée par les associations défendant les droits humains des personnes intersexes. L'attitude traditionnelle du corps médical consiste en l'assignation sexuelle rapide avec fréquemment une modification chirurgicale des organes sexuels à la naissance ou pendant l'enfance, suivies fréquemment de plusieurs autres opérations pendant l'enfance et jusqu'à à l'adolescence et au début de l'âge adulte. Les associations et organisations internationales humanitaires condamnent ces pratiques, considérées comme des mutilations et des actes de torture par l'ONU[13]préconisent aujourd'hui la prise en charge plus tardive, permettant le respect du droit à l'intégrité corporelle de l'enfant et l'expression d'un choix plus clair par les parents et l'enfant lui-même[14]. Le manque d'informations données par le corps médical aux patients intersexes, entre autres celles et ceux ayant une hyperplasie congénitale des surrénales sur les risques des génitoplasties, qui peuvent fréquemment occasionner des problèmes de santé physique, psychologique et sexuelle, a été également souligné[15].

Traitement médical[modifier | modifier le code]

Le plus souvent on compense le déficit en glucocorticoïde par de l'hydrocortisone pour éviter les chutes de pression sanguine et stabiliser le taux de sucre dans le sang. Pour éviter la perte de sel chez les personnes présentant un déficit en sel dû à un manque de production d'aldostérone, un traitement de fludrocortisone peut être préconisé, ainsi que, dans certains cas, une supplémentation orale en sel.

Dans les cas où il y a une possibilité de choc sévère lié à une insuffisance surrénale, une chute du taux de cortisol, des injections d'hydrocortisol peuvent être administrées.

Pour éviter l'apparition de caractéristiques sexuelles secondaires considérées comme indésirables par le corps médical (pilosité, croissance du clitoris) chez les personnes à chromosomes XX et organes génitaux internes féminins, les médecins peuvent prescrire par exemple un dérivé de la progestérone avec action anti-androgène (Androcur par exemple). Les effets des traitements hormonaux anti-androgènes, et en particulier de l'Androcur, sont controversés. En effet, ce traitement peut provoquer des méningiomes et des problèmes de santé psychologiques telle que la dépression.[16],[17]. Ce traitement est parfois complété par l'administration d'œstrogène.

Dans les formes avec perte en sel, un traitement d'urgence par injection de fludrocortisone est indiqué, ainsi qu'une prise de sel par voie orale[5].

L'hypertension artérielle quand elle est présente doit être traité par des médicaments de type spironolactone (anti-aldostérnoe) ou des inhibiteurs calciques[5].

L'ablation chirurgicale des deux glandes surrénales n'est proposée que dans les formes sévères et réfractaires au traitement médical[5].

Traitement prénatal[modifier | modifier le code]

Il nécessite un diagnostic prénatal qui peut être fait par la recherche et l'analyse de l'ADN foetal dans le plasma maternel[18]. Les mères des foetus féminins atteints pourraient alors bénéficier d'un traitement par la dexaméthasone mais les effets à long terme restent incertains et potentiellement nocifs et cela n'est donc pas préconisé[5].

Mode de transmission[modifier | modifier le code]

La transmission génétique est de type autosomique récessif.

Dépistage à la naissance[modifier | modifier le code]

Depuis 1995, le dépistage de l’hyperplasie congénitale des surrénales est devenu systématique, par dosage radio immunologique de la 17 hydroxyprogestérone sur le même papier buvard que pour les autres dépistages. Fait à 3 jours de vie, cela permet d’en faire le diagnostic très tôt, avant le syndrome de perte de sel qui survient habituellement vers 2-3 semaines de vie. Le nombre important de formes infra-cliniques, justifie ce diagnostic systématique. Le dosage est corrélé avec l'âge gestationnel pour définir les taux normaux[19].

Évolution[modifier | modifier le code]

L'hyperplasie congénitale des surrénales en l'absence de traitement chirurgical ne donne p[pas clair]

À long terme peut survenir dans les cas sévères une insuffisance surrénalienne aiguë avec un risque vital[20].

Les patients peuvent présenter les complications classiques d'un traitement par corticoïdes au long cours. Il existe, par ailleurs, un risque de petite taille[21] avec une puberté plus précoce[5], d'obésité avec résistance à l'insuline et d'hypercholestérolémie[22]. Les problèmes de fertilité sont courants[5].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. « Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) Symptoms & Causes | Boston Children's Hospital », sur www.childrenshospital.org (consulté le )
  2. a et b encyclopédie Orphanet grand public, Paris, (lire en ligne), hyperplasie congénitale des surrénales
  3. Collectif Intersexes et Allié.e.s, « Intersexe, c’est quoi? », sur Collectif Intersexes et Allié.e.s-OII France, (consulté le )
  4. Delle Piane L, Rinaudo PF, Miller WL, 150 years of congenital adrenal hyperplasia: translation and commentary of De Crecchio's classic paper from 1865, Endocrinology, 2015;156:1210-1217
  5. a b c d e f g et h El-Maouche D, Arlt W, Merke DP, Congenital adrenal hyperplasia, Lancet 2017;390:2194-2210
  6. Paperna T, Gershoni-Baruch R, Badarneh K, Kasinetz L, Hochberg Z, Mutations in CYP11B1 and congenital adrenal hyperplasia in Moroccan Jews, J Clin Endocrinol Metab, 2005;90:5463-5465
  7. Krone N, Reisch N, Idkowiak J et al. Genotype-phenotype analysis in congenital adrenal hyperplasia due to P450 oxidoreductase deficiency, J Clin Endocrinol Metab, 2012;97:E257-E267
  8. Bose HS, Sato S, Aisenberg J, Shalev SA, Matsuo N, Miller WL, Mutations in the steroidogenic acute regulatory protein (StAR) in six patients with congenital lipoid adrenal hyperplasia, J Clin Endocrinol Metab, 2000;85:3636-3639
  9. Guran T, Buonocore F, Saka N et al. Rare causes of primary adrenal insufficiency: genetic and clinical characterization of a large nationwide cohort, J Clin Endocrinol Metab, 2016;101:284-292
  10. Therrell BL, Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia, Endocrinol Metab Clin North Am, 2001;30:15-30
  11. Nandagopal R, Sinaii N, Avila NA et al. Phenotypic profiling of parents with cryptic nonclassic congenital adrenal hyperplasia: findings in 145 unrelated families, Eur J Endocrinol, 2011;164:977-984
  12. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline, J Clin Endocrinol Metab, 2010;95:4133-60
  13. (en-GB) StopIGM.org, « Mutilations Génitales Intersexes: L’ONU réprimande la France », sur StopIGM.org, (consulté le )
  14. Mouriquand PD, Gorduza DB, Gay CL et al. Surgery in disorders of sex development (DSD) with a gender issue: if (why), when, and how?, J Pediatr Urol, 2016;12:139-149
  15. (en) Kishka-Kamari Ford, « "First, Do No Harm": The Fiction of Legal Parental Consent to Genital-Normalizing Surgery on Intersexed Infants », Yale Law & Policy Review Vol. 19, No. 2,‎ , pp. 469-488 (lire en ligne)
  16. (en) Sebastien Froelich, Nassim Dali-Youcef, Patrick Boyer et Pierre Kehrli, « Does cyproterone acetate promote multiple meningiomas? », BioScientifica, BioScientifica,‎ (lire en ligne, consulté le )
  17. Anne-Cécile Juillet et Jérôme Vaillant, « Androcur : cet autre médicament montré du doigt », Le Télégramme,‎ , p. 1,2,3 (lire en ligne)
  18. New MI, Tong YK, Yuen T et al. Noninvasive prenatal diagnosis of congenital adrenal hyperplasia using cell-free fetal DNA in maternal plasma, J Clin Endocrinol Metab, 2014;99:E1022-E1030
  19. van der Kamp HJ, Oudshoorn CG, Elvers BH et al. Cutoff levels of 17-alpha-hydroxyprogesterone in neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia should be based on gestational age rather than on birth weight, J Clin Endocrinol Metab, 2005;90:3904-3907
  20. Falhammar H, Frisén L, Norrby C et al. Increased mortality in patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, J Clin Endocrinol Metab, 2014;99:E2715-21
  21. Mushtaq T, Ahmed SF, The impact of corticosteroids on growth and bone health, Arch Dis Child, 2002;87:93-96
  22. Arlt W, Willis DS, Wild SH et al. Health status of adults with congenital adrenal hyperplasia: a cohort study of 203 patients, J Clin Endocrinol Metab, 2010;95:5110-5121

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]