Hémostase

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Ne doit pas être confondu avec homéostasie.

L'hémostase est l'équilibre moléculaire permettant au sang de maintenir une circulation fluide dans les vaisseaux et permettant un rééquilibrage, en cas de fuite du sang et en fin de coagulation. C'est un mécanisme physiologique qui permet d'éviter l'hémorragie, en cas de brèche vasculaire, tout en localisant la formation du caillot sanguin sur son site actif (la brèche vasculaire), par la mobilisation entre autres de molécules particulières et de réactions physiologiques adaptées. L'apparition d'une brèche vasculaire amène le déclenchement de la cascade de coagulation, ce qui entraîne la formation d'un caillot sanguin par l'apparition de facteurs pro-coagulants. Des mécanismes de régulations se déclenchent ensuite, permettant d'éviter que l'état thrombotique (formation de caillots sanguins) se généralise à toute la circulation (apparition de facteurs anticoagulants). En fin de processus thrombotique, le caillot sanguin est dissout dans le processus de fibrinolyse par l'activation de facteurs spécifiques apparaissant dès le début de la thrombose. L'apparition de l'état de thrombose ou de circulation fluide du sang dépend donc de la concentration de ces différents facteurs à chaque étape de l'hémostase[1]

Très schématiquement, l'hémostase peut être séparé en plusieurs étapes :

  1. le temps de réaction vasculaire ; (concerne la contraction de l'endothélium)
  2. le temps plaquettaire (premier élément interne au sang réagissant: les plaquettes)
  3. Le temps de coagulation (activation de facteurs menant à la formation d'un caillot)
  4. La fibrinolyse (post-coagulation avec destruction du réseau de fibrine et donc du caillot)

Balance Hémostatique[modifier | modifier le code]

L'hémostase peut être représenté comme une balance penchant en faveur de la coagulation ou de la neutralisation de celle-ci. Selon la qualité et la concentration des facteurs intervenants, l'état hémorragique ou de coagulation sera favorisé. Si l'état de coagulation est enclenché, il générera des facteurs provoquant la régulation ou l'arrêt du processus ainsi que la dissolution du caillot. La balance penche vers un état ou un autre selon la concentration et la qualité de ces différents facteurs s'inhibant ou se stimulant dans un mécanisme de régulation subtile. Cela est lié également à l'état physiologique, par exemple : la présence d'une brèche ou la fermeture de celle-ci par le thrombus. Ainsi, certains facteurs permettant la formation du caillot sanguin génèrent aussi les facteurs de neutralisation de la coagulation. L'organisme agit en déclenchant des processus de contrôle. Ces contrôles dépendent de la concentration des molécules activées et de leur spécificité. La thrombine facteur de coagulation transforme le fibrinogène en fibrine et permet la formation du thrombus mais aussi l'activation du facteur V qui permet sa propre activation et donc pousse la balance dans plus de coagulation. Cependant, le facteur V active aussi la protéine C et S inhibant la génération de thrombine et donc stoppant le processus de coagulation. La concentration des différents acteurs détermine lequel des processus sera privilégié.

Hémostase : équilibre entre le déclenchement du processus de coagulation et la neutralisation de celui-ci par la fibrinolyse, selon les acteurs intervenants et leur concentration.

Physiologie[modifier | modifier le code]

Lorsqu'un vaisseau sanguin est blessé, diverses étapes se mettent en place.

  • La vasoconstriction[2] est une réponse immédiate à la lésion d'un vaisseau. Cela correspond à la contraction du vaisseau sanguin, le spasme vasculaire diminue le diamètre du vaisseau et ralentit le saignement. La vasoconstriction dure 15 à 60 secondes et a pour effet de ralentir la circulation sanguine au niveau du vaisseau déchiré et de permettre aux réactions suivantes d'être pleinement efficaces.
  • L'hémostase primaire se produit ; les plaquettes se lient au collagène des parois vasculaires exposées pour former un amas, le clou plaquettaire de Hayem (Georges Hayem) ; l'agrégation plaquettaire provoque l'adhésion des plaquettes entre-elles.
  • L'hémostase secondaire ou coagulation se produit. La phase préparatoire de la coagulation est déclenchée par le contact d'une protéine plasmatique, le facteur XII ou facteur Hageman[3] avec les tissus. La coagulation implique une cascade complexe de facteurs de coagulation, ce qui abouti à la transformation du fibrinogène, une protéine du sang, en fibrine polymérisée, ce qui crée un caillot. Ce processus dure 3 à 6 minutes après rupture du vaisseau. Compris au départ par par son processus in-vitro et séparé en voie extrinsèque intrinsèque et commune, la coagulation sanguine a vu son modèle changé au cours du temps. On l'explique actuellement par 4 phases: Initiation, Amplification, propagation stabilisation.
  • Le caillot attire et stimule la croissance de fibroblastes et de cellules de muscle lisse au sein de la paroi vasculaire, et entame le processus de réparation qui résultera finalement en la dissolution du caillot (fibrinolyse).


La circulation sanguine et le type de vaisseaux conditionne l'hémostase

Hémostase et circulation sanguine[modifier | modifier le code]

La finalité de la coagulation dans son aboutissement le plus total est la formation d'un caillot sanguin appelé thrombus rouge. Tous les événements hémostatiques, menant à cela, peuvent ne pas se dérouler en raison par exemple d'une pression sanguine trop importante. Cela est le cas dans les artères (vaisseaux dont le flux sanguin sort du coeur). Dans ce cas, l'hémostase est principalement activé jusqu'à la phase plaquettaire et forme le thrombus blanc. Le thrombus rouge doit son nom à sa couleur rouge due à l'emprisonnement des globules rouges par le réseau de fibrine. Le thrombus blanc, quant à lui est essentiellement formé de plaquettes agrégées. Le thrombus rouge se situe au niveau des veines et le blanc au niveau des artères, lorsqu'il y a thrombose. En effet dans les veines le flux sanguin est plus lent et toutes les étapes de l'hémostases peuvent se dérouler.


Hémostase médicale[modifier | modifier le code]

L'hémostase est étudié depuis plus de cent-cinquante ans. Elle a été théorisée par Virshow en 1958 dans les pathologies liés à son dysfonctionnement (voir troubles de l'hémostase). L'observation de coupes de tissus a permis au début du XXe d'avoir une première approche du processus physiologique hémostatique et de la nature des acteurs biologiques intervenants [4].

L'acte médical consistant d'empêcher les saignements, issus d'une plaie ou provenant d' un acte chirurgical , est aussi appelé hémostase. Cet acte nécessite un matériel spécifiquement dédié. Cela peut être une pince (clamp (en)) posée sur un vaisseau pour en interrompre le flux sanguin (« clampage »).

Pour les vaisseaux fins ou lorsque les parois doivent être préservés, les mors de la pince peuvent être protégés par des embouts plastiques (certaines pinces sont directement conçues pour être atraumatiques) ou utiliser des lacs chirurgicaux qui sont de petits élastiques, passés de part et d'autre, du vaisseau et tirés par une pince pour les couder.

L'hémostase peut être faite de manière définitive en pratiquant la ligature d'un vaisseau qui consiste à réaliser un nœud avec un fil chirurgical sur le vaisseau ou en appliquant un clip métallique. En neurochirurgie pour arrêter le saignement de la tranche de section de l'os du crâne et en chirurgie cardiaque pour arrêter le saignement de la tranche de section sternale, on applique de la cire de Horsley. Dans la plupart des chirurgies, l'hémostase est réalisée en brûlant au bistouri électrique ou à la pince bipolaire le vaisseau qui saigne, ceci notamment pour les vaisseaux du tissu sous-cutané.

Par des procédés radiologiques, on peut aussi boucher un vaisseau sanguin depuis l'intérieur du vaisseau par embolisation. Le traitement des anévrismes intracrâniens fait appel à des coils, petits ressorts métalliques qui obstruent la déformation du vaisseau.

À ces mesures chirurgicales s'ajoutent des mesures de réanimation quand l'hémostase physiologique du patient devient pathologique (diminution des facteurs de coagulation, des plaquettes) via des transfusions de produits dérivés du sang ayant pour but de relever la coagulation.

On peut à juste titre concéder à Eugène Koeberlé[5] la paternité de ces techniques puisqu'il a, dès 1862, perfectionné une panoplie d'instruments dont sa fameuse pince hémostatique à cliquet.

Intervenir sur l'hémostase, c'est également traiter aussi les cas d'hypércoagulabilité par des traitements spécifiques, voir plus loin.

Troubles de l'hémostase[modifier | modifier le code]

L'hémostase, comme fonction physiologique, mène à la thrombose puis se poursuit jusqu'à la dissolution du caillot sanguin. Les causes de la thrombose ont été décrites en premier par Rudolf Virchow[6] en 1858 qui propose le terme de triade de Virchow pour expliquer les 3 facteurs menant à la thrombose à savoir:

  1. la lésion endothéliale (coupure intérieure d'un vaisseau sanguin)
  2. l'anomalie du flux sanguin
  3. l'état d'hypercoagulabilité

Les troubles de l'hémostase peuvent toucher différentes phases de l'hémostase. La phase primaire correspondant aux premières actions physiologiques avant l'activation des facteurs en cascade. La phase secondaire correspondant à l'activation en cascade amenant à la formation du réseau de fibrine emprisonnant les Globules rouges. Cet amas forme le thrombus et permet d'arrêter le saignement, le temps de la cicatrisation.

Il est à noter que le Thrombus rouge ne puisse pas se former complètement en raison d'un flux sanguin trop important. C est le cas dans les artères (vaisseaux sanguins sortant du coeur). Les thrombus artériels ne sont activés en général que jusqu'à la phase primaire de la coagulation, c'est à dire aux plaquettes et apparaît blanchâtre , on parle de thrombus blanc(voir hémostase et circulation sanguine).

Troubles de l'hémostase primaire[modifier | modifier le code]

Troubles de l'hémostase secondaire[modifier | modifier le code]

Maladies hémorragiques[modifier | modifier le code]

Maladies pro-coagulantes[modifier | modifier le code]

  • Phlébites
  • TV (Thrombose Veineuse)
  • TVP (Thrombose veineuse profonde)
  • CIVD (coagulation intra-vasculaire disséminé)[11]

Ces maladies doivent être traitées car elles peuvent mener à des embolies pulmonaires ou des AVC (accidents vasculaires cérébraux).

Pathologie des inhibiteurs de la coagulation[modifier | modifier le code]

Thérapie[modifier | modifier le code]

Maladies hémorragiques et traitements[modifier | modifier le code]

La maladie hémorragique la plus connue est l'Hémophilie. Il s'agit de déficits congénitaux, génétiques ou acquis de certains facteurs de coagulation[12]. Il s'agit en général de Facteurs VIII:c ou facteur IX ou encore facteur XI. L'hémophilie A est un déficit du Facteur VIII:c et l'hémophilie B celui du facteur IX, dans le cas de troubles génétiques. Il peut également s'agir d'auto-anticorps neutralisant ces facteurs présent dés la naissance (congénitaux) ou acquise lors d'une défaillance du système immunitaire et déclenchant une maladie auto-immune[13]. Les auto-anticorps sont souvent dirigés contre le facteur VIII:c.

La posologie médicamenteuse peut être une supplémentation des Facteurs activés défaillant, comme le Facteur VIII:c ou Facteur IX ou de facteur XI dans le cas de l'hémophilie héréditaire ou congénitale. Ces facteurs peuvent être extrait d'un pool de plasma par méthode chromatographique ou synthétisé par recombinaison génétique[14]. La recombinaison génétique permet également de modifier certains de ces facteurs,pour les rendre plus résistant (allongement de la durée de demi-vie) et ainsi plus performant dans le traitement des hémophiles, comme par l'ajout d'un groupement PEG (Poly-éthylène glycol) à la structure d'un facteur. Dans le cas de présence d'auto-anticorps anti-FVIII, la neutralisation de ces anticorps peut être envisagée

L'hémorragie peut survenir, également, à la suite d'un traitement anticoagulant chez des patients ayant pour une raison ou une autre eu une dose non adaptée. Le chirurgien, dans ce cas, oriente son traitement, selon les outils qu'il a à sa disposition . Ainsi, si il existe un inhibiteur de l anticoagulant injectable une dose de celui-ci peut donc être donnée au patient. Si il n'en existe pas, le clinicien doit chercher à limiter le saignement par ajout de facteurs anticoagulants spécifiques. Le patient peut aussi être dialysé, le milieu matricielle dans lequel baigne les cellules sanguines est changé, ce qui permet l'extraction de l anticoagulant. Dans le cas des AVKs le traitement est essentiellement la supplémentation en facteurs de coagulation actif. Si il s'agit d'un anticoagulant anti Thrombine ou FXa, ces facteurs spécifiques peuvent être injectés au patient.
L’idarucizumab est un antidote neutralisant le dabigatran qui est anticoagulant agissant sur la thrombine. Cet antidote est un fragment d'anticorps neutralisant directement le dabigatran. Les anti-FXa peuvent être neutralisés par l’andexanet alfa qui est une molécule recombinante. Ces anti-FXa sont l'enoxaparine et le fondaprinux analogues de l'héparine mais aussi des anticoagulants directs (rivaroxaban, apixaban,edoxaban).

Traitement des maladies pro-coagulantes[modifier | modifier le code]

L'utilisation des médicaments anticoagulants permettent de neutraliser l'état d' hypercoagulabilité. Des médicaments au cours du temps ont été développés:

  • Les antivitamines K[15] ou AVK permettent de neutraliser la vitamine K qui a un rôle dans la maturation des facteurs de la coagulation. L absence de vitamine K rend les facteurs de la coagulations inactivables
  • Les inhibiteurs de la thrombine injectables[16] (Lépirudine, Désirudine, Bivalirudine).
  • L'inhibiteur de la thrombine à prise oral (Dabigatran)
  • Les inhibiteurs du facteur Xa[17] (Héparines non fractionnés et de bas poids moléculaire, Argatroban, Arixtra), FXa inibé par l'intermédiaire du facteur régulateur de la coagulation, l'antithrombine.
  • Les inhibiteurs du facteur Xa direct et à prise oral (Apixaban,Rivaroxaban, Edoxaban, Betrixaban)
  • La chirurgie permet d'éliminer les caillots bouchant un vaisseau sanguin, s'accompagne d'un traitement anticoagulant[18].

Les anticoagulants injectables[modifier | modifier le code]

Utilisation a l'origine[modifier | modifier le code]

En cas de chirurgie, les médicaments anticoagulants utilisés sont injectables comme l'héparine ou l'hirudine. Ces médicaments ont été utilisés avec succès pendant de nombreuses années et restent utilisable en chirurgie, en ce qui concerne l'héparine. L'Hirudine est de moins en moins utiliser dû à des effets secondaires, développés plus loin. Certaines personnes , très rares, développent une allergie à l'Héparine. Des solutions thérapeutique ont été trouvé pour ce cas précis,développé , ci-après.

Effets secondaires[modifier | modifier le code]

Il existe cependant des cas où ces médicaments donnent des complications. L'héparine (anticoagulant anti FXa) peut entraîner l'apparition d'une TIH (Thrombocytopénie induite par l'héparine)[19].

La TIH est identifiée par une chute des thrombocytes ou plaquettes est en fait une réaction allergique du patient ; le patient développe des anticorps contre les plaquettes modifiées par l'héparine, ce qui entraîne une activation de la coagulation. L'héparine développe un rôle inverse que sa réelle utilisation thérapeutique et fait donc courir un risque mortel au patient. Il est possible dans ce cas, d'utiliser des héparines fractionnés[20], créant moins de réactions allergiques ou d'autres anti-coagulants basés sur la neutralisation du FIIa comme l'hirudine, utilisable en injection. L'hirudine, un anti-thrombine se lie sur la thrombine de manière irréversible, ce qui entraîne pour le patient des risques hémorragiques. Cette molécule peut être remplacée par l'argatroban[21] ou la Bivalirudine[22] qui sont actifs, également, sur la thrombine mais s' y liant de manière réversible. La Bivalirudine est utilisée, dans le cas de chirurgie cardiopulmonaire et lors de mise en place d'un contournement de la circulation sanguine[23] (circulation extra-vasculaire).

Outre, les pathologies TIHs les héparines peuvent provoquer des hémorragies , lors d'un surdosage. Ces saignements sont particulièrement présent chez les patients traités à l'hirudine selon de nombreuses publications[24]. L'hirudine réagit sur le thrombine de façon irréversible, ce qui demande un ajustement posologique précis.

Les médicaments à prise orales Antivitamine K et AODs (anticoagulants oraux direct)[modifier | modifier le code]

Depuis 10 à 15 ans sont apparus une nouvelle sorte d'anticoagulants. Ils sont spécifiques de certains facteurs de la coagulation comme le facteur IIa (Thrombine) ou le Facteur Xa. Comme les AVKs, ils sont préhensibles par voie orale mais ne présentent pas les mêmes contraintes alimentaires[25].
Les AVKs, en effet, agissent directement sur la synthèse des protéines en les empêchant d'entrer à maturation. Ces facteurs n'étant plus mature ne peuvent plus être activés dans la cascade de coagulation. Il s'agit des facteurs (II, VII, IX et X) ainsi que des inhibiteurs de la coagulation (protéines C et S).

Les anticoagulants peuvent être spécifiques du Facteur Xa (Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban) ou de la thrombine (FIIa) (Dabigatran) Ces anticoagulants sont utilisés en relais après une opération chirurgicale mais doivent être dosés chez certains patients. Il s'agit de patients aux caractéristiques extrême, très faible poids ou très élevé, âge important ou patients ayant des antécédents thrombotiques.

Il existe des tests spécifiques de laboratoire pour chacun de ces anticoagulants.


Le problème des TIH[modifier | modifier le code]

Pour tout traitement à base d'héparine, le chirurgien doit s'assurer que le patient ne développe pas une TIH ou une Thrombopénie Induite par l'Héparine, suite au traitement injecté. L'héparine, l'anticoagulant injectable communément utilisé pour traiter les patients en cas de chirurgie peut déclencher avec le temps une pathologie particulière. Cette pathologie est observable par la chute des thrombocytes appelées aussi plaquettes. Il peut y avoir aussi chez le patient l'observation de CIVD (coagulation intra-vasculaire disséminé).

Il s'agit d'une action inverse de l'héparine qui au lieu de jouer son rôle d'anticoagulants provoque indirectement des agrégations plaquettaires et l'activation par endroit de la coagulation. Cela met le patient susceptible de développer des thromboses un grave danger et nécessite de trouver au plus vite un traitement palliatif car le risque de décès est très important.

Il a été démontré que les TIH pouvaient être engendrés par des auto-anticorps spécifique des plaquettes, plus précisément du fragment PF4. Il s'agirait d'une modification de la surface plaquettaire provoquée par l'héparine. Une solution a été trouvée: traiter les patients avec des héparines composés de chaînes moléculaires moins longue, donc de bas poids moléculaire. Mais il reste des cas de patient développant des TIH[26] avec ces molécules modifiées.

traitements palliatifs[modifier | modifier le code]

Lorsque les TIH ont été identifié les chirurgiens utilisèrent l'autre anticoagulant historiquement connu, l'hirudine, spécifique de la thrombine mais non réversible. L'hirudinea provoqué de nombreux accidents dus à des saignement. La recherche de nouvelles molécules a dû être envisagé

Des dérivés de l'héparine sont apparus comme l'argatroban ou l'enoxaparine qui sont des molécules modifiées proche de l'héparine.
D'autres molécules anticoagulantes depuis quelques années synthétisés par l'industrie pharmaceutique et pouvant être pris oralement commencent à s'imposer comme traitements palliatifs[27]

Ils présentent l'avantage de permettre à des patients ayant tendance à avoir des thromboses récidivantes de pouvoir suivre un traitement à la maison. Ces médicaments peuvent être anti-FIIa ou anti FXa. Ils sont appelés AODs (anticoagulants oraux directs):

  1. AntiI-FIIa: Dabigatran
  2. ANti FXa : Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban, Betrixaban

Tests hémostatiques[modifier | modifier le code]

Tests en salle opératoire de l'hémostase[modifier | modifier le code]

Le test ACT[28] (activated clotting times) peut se réaliser directement en salle opératoire et s'effectue sur du sang total. Il évalue le temps de coagulation global avec un activateur particulier. Cela donne une idée générale de la réaction de coagulation permettant de détecter les premiers troubles. Ce test est principalement utilisé en cas de chirurgie cardiaque[29]

Tests de laboratoire de l'hémostase[modifier | modifier le code]

La coagulation peut aussi être testée en laboratoire biologique :

En laboratoire, il existe les tests moléculaires de numérations plaquettaires et aussi des tests spécifiques de la qualité des facteurs de la coagulation de la voie extrinsèque (temps de prothrombine) ou de la voie intrinsèque (temps de céphaline activé). Ces deux derniers tests nécessitent l'utilisation d'un des composants du sang, le plasma sanguin.

Le plasma du sang est obtenu par centrifugation sous anticoagulant, Citrate de sodium, EDTA (Éthylènediaminetétraacétique) ou héparine. Selon l'anticoagulant utilisé, pour recueillir le sang le test réalisé est différent

Tests à partir de plasma recueillis sous EDTA[modifier | modifier le code]

L'EDTA chélate les ions calcium, essentiels dans la réaction de coagulation. Le sang recueilli avec cet anticoagulant est utilisé pour observer les éléments figurés du sang; numération des cellules sanguines, les globules rouges ou les globules blancs, les plaquettes (premiers éléments du sang intervenant dans l'hémostase).

Tests à partir de plasmas recueillis sous citrate de sodium[modifier | modifier le code]

  • il est possible d'obtenir par centrifugation douce à partir d'un sang recueilli sur tube de citrate de sodium un plasma riche en plaquette PRP . Une centrifugation plus intense constitue le PPP (plasma pauvre en plaquettes). Ces différents qualité de plasmas permettent de réaliser des tests spécifiques d'agrégation plaquettaire, pour un patient donné.
  • Pour l'évaluer les tests de thrombose, le plasma est essentiellement recueilli sur des tubes de citrate de sodium.

Tests de coagulation[modifier | modifier le code]

Le temps de prothrombine ou test TP explore l'efficacité des facteurs VII, II ou prothrombine, Facteur X Facteur V. Sa mesure permet de suivre le traitement des patients sous anticoagulants AVK, par mesure de l'INR (en utilisant le temps de prothrombine et détermination du taux de prothrombine[30]).

Le TCA anormal donc allongé permet de conclure à un déficit qualitatif ou quantitatif du facteur VIII Facteur IX, Facteur XI ou XII et du facteur Willerbrand.

Ces tests peuvent en outre être complétés par des analyses de certains facteurs unitaires, le Facteur X seul, le facteur VII seul, le facteur VII activé, le facteur VII+X, le facteur IX, le facteur VIII:c, etc. Ils peuvent être testés en concentration par des tests chromogènes ou par leur capacité anticoagulante par des tests coagulométriques.

Il est possible aussi de tester spécifiquement les facteurs activés.

Enfin, de plus en plus, des tests sont proposés pour le dosage d'anticoagulants par réaction chromogène ou par mesure du retardement du temps de coagulation.

Ainsi, les AODs ne nécessitent en général pas de dosage. Cependant dans certains cas les doser dans le sang des patients s'est avéré utile. En effet, certains patients avec des risques thrombotiques particuliers nécessitent un suivi.

Cela est le cas des patients ayant des risques de thromboses élevés après une opération, pour des patients ayant un poids extrême très faible en dessous de 50 kg ou très élevés supérieur à 120 kg, des patients avec risque de saignement Certains AODs sont éliminés par le rein, les patients avec une déficience rénale doivent avoir une surveillance particulière. Pour tous ces cas, des dosages sont disponibles.

Spécialement, les AODs anti-FXa étaient prévus au début en chirurgie orthopédique. Pour éviter toute complication et risque de thrombose post opératoire, doser le médicament est parfois nécessaire.

Article détaillé : hypercoagulabilité.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. « Hémostase », sur Vulgaris Médical (consulté le 15 juin 2019)
  2. Encyclopædia Universalis, « VASOCONSTRICTION », sur Encyclopædia Universalis (consulté le 5 juillet 2019)
  3. « Hageman (facteur) - Définition du mot Hageman (facteur) », sur Doctissimo (consulté le 5 juillet 2019)
  4. (en) Frantz VK, « Hemostasis With Absorbable Gauze (Oxidized Cellulose) », ANNALS OF SURGERY - A Monthly Review Of Surgical Science since 1985,‎ 1944-aug, p. 181-198 (lire en ligne).
  5. Hollender L. F, « Eugène Koeberlé (1828-1915), père de la chirurgie moderne », /data/revues/00033944/v0126i06/01005612/,‎ (lire en ligne, consulté le 16 août 2019)
  6. Myron Schultz, « Rudolf Virchow », Emerging Infectious Diseases, vol. 14, no 9,‎ , p. 1480–1481 (ISSN 1080-6040, PMCID 2603088, DOI 10.3201/eid1409.086672, lire en ligne, consulté le 16 août 2019)
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  8. Núria Pujol-Moix, Angel Martinez-Perez, Maria Sabater-Lleal et Dolors Llobet, « Influence of ABO Locus on PFA-100 Collagen-ADP Closure Time Is Not Totally Dependent on the Von Willebrand Factor. Results of a GWAS on GAIT-2 Project Phenotypes », International Journal of Molecular Sciences, vol. 20, no 13,‎ (ISSN 1422-0067, PMID 31262040, PMCID 6651679, DOI 10.3390/ijms20133221, lire en ligne, consulté le 15 août 2019)
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Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]