Hémochromatose

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Les hémochromatoses (précisées parfois en génétiques ou primitives) sont un groupe de maladies héréditaires autosomiques, récessives dans l'immense majorité des cas, concernant le métabolisme du fer, et se caractérisant par une surcharge de fer (hémosidérose) dans l'organisme. Ces maladies peuvent être bien soignées, mais elles sont souvent tardivement détectées.

Les hématochromatoses dites secondaires représentent toutes les autres surcharges en fer, généralisées ou localisées.

Histoire[modifier | modifier le code]

Pour l'apparition de la mutation génétique chez les Celtes au néolithique, voir :

Article détaillé : Hémochromatose de type 1.

L'hémochromatose a été décrite pour la première fois par Armand Trousseau en 1865. Il décrit chez certains diabétiques un teint bronzé (diabète bronzé) associé à une cirrhose (cirrhose pigmentaire). Par la suite, les études d'anatomo-pathologie montrent une surcharge tissulaire en fer, surtout au niveau du foie[1].

En 1889, Von Recklinghausen donne à cette maladie le nom de « hémochromatose ».

En 1935, Joseph Harold Sheldon (1893-1972)[2] est le premier à défendre l'hypothèse d'une erreur congénitale du métabolisme du fer, faisant de « l'hémochromatose primitive ou idiopathique » une maladie familiale et héréditaire, à distinguer des « hémochromatoses secondaires » dues à d'autres causes[1].

L'existence d'une forme héréditaire d'hémochromatose est longtemps restée controversée. Dans les années 1960, la théorie faisant de l'hémochromatose une maladie essentiellement liée à l'alcoolisme a toujours des ardents défenseurs[1].

En 1975, l'hémochromatose idiopathique a été associée à des antigènes tissulaires du système HLA[1]. Il existait donc un marqueur génétique de la maladie. En 1976, le gène responsable a été localisé sur le bras court du chromosome 6[3].

En 1996, ce gène dit HFE est identifié avec précision et ses mutations progressivement classifiées[3]. À partir des années 2000, d'autres formes génétiques beaucoup plus rares (impliquant d'autres gènes) sont identifiées.

Prévalence[modifier | modifier le code]

L'hémochromatose génétique est surnommée « la maladie des Celtes ». Elle touche, de façon quasi-exclusive, les Blancs de l'Europe nord-occidentale, en particulier l'Irlande où 1 personne sur 83 est porteuse homozygote de la mutation génétique[4]. À partir de là, la prévalence varie selon un gradient décroissant Nord/Sud et Ouest/Est[5]. Cette mutation européenne se retrouve, à la suite des migrations, dans les populations blanches d'Amérique du Nord, en Afrique du Sud et en Australie.

La prévalence mondiale est mal connue. Au sein des groupes démographiques les plus concernés, la prévalence est estimée à 5 pour 1.000 personnes. En France, environ une personne sur 300 est porteuse de la mutation (c'est la plus fréquente des maladies génétiques en France, pourtant souvent méconnue)[6].

Cependant cela ne signifie pas que tous les porteurs homozygotes de la mutation sont ou seront malades, car la pénétrance est incomplète et l'expressivité variable. Seule une minorité d'entre eux (1 sur 4 à 5) développera effectivement la maladie[7].

Causes[modifier | modifier le code]

Hémochromatoses primitives[modifier | modifier le code]

L'hémochromatose primitive est d'origine génétique. Il en existe plusieurs types, chacun en rapport avec le gène atteint.

La mutation la plus fréquemment retrouvée est la mutation C282Y du gène HFE (chromosome 6) exprimée à l'état homozygote (95 % des cas). On retrouve également la mutation H63D dans une moindre mesure soit exprimée à l'état homozygote soit à l'état hétérozygote composite (H63D et C282Y).

Les porteurs hétérozygotes d’une mutation du gène HFE présentent en moyenne un taux d’hémoglobine légèrement accru par rapport aux personnes ne possédant pas cette mutation et sont moins sensibles à la déficience en fer. Ils ne présentent néanmoins jamais de surcharge en fer. Seuls les homozygotes pour C282Y et les personnes hétérozygotes porteuses du génotype composite peuvent développer une hémochromatose clinique.

80 à 85 % des patients présentant une surcharge en fer cliniquement significative sont homozygotes pour C282Y alors qu’environ 5 % des patients hémochromatosiques présentent une hétérozygotie composite H63D/C282Y.

Plusieurs personnes sont souvent touchées dans la même famille, l'enquête familiale peut donc orienter le diagnostic. Et la découverte d'un cas doit encourager le dépistage dans le reste de la famille s'il n'a jamais été fait[6].

Une surcharge en fer avérée en l’absence d’une homozygotie pour C282Y ou du génotype composite H63D/C282Y peut être le signe potentiel d’autres formes (héréditaires ou non) de l’hémochromatose.

Le tableau qui suit résume les différents types d'hémochromatose primitive :

Nom habituel Autres noms Prévalence Transmission Pénétrance Gène Chromosome Protéine en cause OMIM
Hémochromatose classique Hémochromatose de type 1 1 sur 300 Récessive Basse HFE (Human hemochromatosis protein) 6p21.3 HLA de classe I non classique 235200
Hémochromatose juvénile Hémochromatose de type 2A Rare Récessive HJV (en) 1q21 Hémojuveline 602390
Hémochromatose juvénile Hémochromatose de type 2B Rare Récessive HAMP (en) 19q13 Hepcidine 606464
Hémochromatose par mutation TFR2 Hémochromatose de type 3 Très rare (moins de 20 cas connus) Récessive 100 % TFR2 (en) 7q22 Récepteur de la transferrine 2 604250
Hémochromatose de type 4 Hémochromatose à transmission dominante Très rare Dominante SLC40A1 2q32 Ferroportine 606069

Environ 99 % des mutations génétiques responsables d'hémochromatose sont connues, mais, pour une même anomalie génétique, les patients présentent des symptômes plus ou moins graves, ce qui laisse penser qu'il existe des facteurs aggravants dans l'environnement ou le comportement, qu'on cherche à identifier par l'étude de nombreux patients. La consommation d’alcool ou d'autres anomalies (du métabolisme glucidique et lipidique par exemple) pourraient interagir avec les effets du déficit génique ou aggraver les lésions (hépatiques notamment). Cette hypothèse fait l'objet d'études.

La mutation la plus fréquemment retrouvée est la mutation C282Y du gène HFE (chromosome 6) exprimée à l'état homozygote (95 % des cas). On retrouve également la mutation H63D dans une moindre mesure soit exprimée à l'état homozygote soit à l'état hétérozygote composite (H63D et C282Y).

Hémochromatoses secondaires[modifier | modifier le code]

Les autres surcharges en fer, parfois appelées hémochromatoses secondaires, font partie du diagnostic différentiel d'hémochromatose. Ce sont les pathologies suivantes :

Excès d'apport en fer[modifier | modifier le code]

L'apport en fer par voie orale est peu susceptible, à lui seul, de produire une surcharge en raison de l'absorption limitée du fer. Cependant des hémosidéroses nutritionnelles ont pu être observées par consommation accrue de fer (lentilles, vin...), ou encore, chez les Bantous, par boisson alcoolisée traditionnelle préparée dans des récipients en fer[1].

La surcharge en fer peut survenir lors de transfusions sanguines répétées (hémochromatose post transfusionnelle).

Troubles de la production et maturation des globules rouges[modifier | modifier le code]

Dans cette situation, l'anémie s'accompagne d'un excès d'absorption de fer malgré la surcharge en fer. C'est le cas de la thalassémie, de l'anémie sidéroblastique, des myélodysplasies, de l'anémie aplasique.

Maladies métaboliques[modifier | modifier le code]

Il s'agit le plus souvent de maladies chroniques du foie, s'accompagnant de surcharges en fer (hépatosidérose dysmétabolique). Ce sont la cirrhose alcoolique et non alcoolique, l'hépatite chronique.

D'autres troubles métaboliques sont plus rares : acéruléoplasminémie, porphyrie cutanée tardive...

Physiopathologie[modifier | modifier le code]

La protéine HFE (en), normalement liée à la membrane cellulaire, permet la fixation de la Bêta-2 microglobuline et de la transferrine au niveau des cryptes intestinales. L'absence de ce complexe, par mutation génétique, fait que le transporteur de cation DMT-1 (en), situé dans la bordure en brosse de l'entérocyte qui permet l'entrée du fer, n'est plus régulé.

L'absorption excessive de fer entraine une accumulation de l'hémosidérine (produit de dégradation de l'hémoglobine) dans les cellules des parenchymes et dans le tissu conjonctif. Elle peut être localisée ou généralisée.

Symptômes[modifier | modifier le code]

La surcharge en fer affecte plusieurs organes dont principalement le foie, le pancréas, le cœur et l'hypophyse. À long terme, ces dépôts ferriques engendrent des lésions anatomiques et fonctionnelles irréversibles. La maladie est donc lentement progressive, et elle évolue classiquement en trois phases[8] :

  1. Phase de latence, totalement silencieuse.
  2. Apparition d'anomalies biologiques avec premiers symptômes non spécifiques à partir de l'âge de 15 ou 20 ans : fatigue chronique, douleurs articulaires, teint gris[6], la maladie est souvent méconnue ou confondue avec d'autres affections, ce qui entraîne une errance diagnostique[6].
  3. Phase tardive : apparition de complications et de signes cliniques correspondant à des lésions d'organes irréversibles. Durant le XXe siècle, l'âge moyen du diagnostic se situait autour de 45 à 50 ans, lorsque le tableau historique décrit par les cliniciens de la fin du XIXe siècle devenait évident[8],[9].

Depuis les années 1980, c'est-à-dire depuis la démonstration de son caractère génétique, et en grande partie grâce aux associations de malades[10], la nécessité d'un diagnostic plus précoce a prévalu. Ceci afin de permettre la mise en route d'un traitement avant la survenue des complications.

Depuis cette période, l'hémochromatose est de plus en plus souvent suspectée à un stade précoce, celui de l'asthénie chronique et des douleurs articulaires, typiquement des 2e et 3e métacarpo-phalangiennes (mais pouvant toucher tout autre articulation)[11]. Cette atteinte des doigts se traduit par une « poignée de main douloureuse »[8].

Complications[modifier | modifier le code]

Sans traitement, le patient peut développer une cirrhose, un diabète, des troubles cardiaques, des lésions et douleurs ostéo-articulaires (qui peuvent persister malgré la réussite d'un traitement) et parfois une ostéoporose, des troubles hormonaux (impuissances chez l’homme, ménopause précoce chez la femme)[6]

Jusqu'aux années 1970-1980, le diagnostic était le plus souvent porté à ce stade de complications, devant une triade classique[9] :

  1. Pigmentation de la peau : teinte brun sale, grise, ou « mine de plomb », différente du hâle solaire. Débutant très tôt (dans l'adolescence) mais de façon très lente et insidieuse qui n'inquiète ni le patient, ni l'entourage.
  2. Une hépatomégalie, très progressive, avec foie lisse et très dur, typiquement aux dépens du lobe gauche.
  3. Un diabète sucré qui apparait tardivement, d'où les noms historiques de « diabète bronzé » ou « cirrhose bronzée ».

Cirrhose et diabète[modifier | modifier le code]

Les manifestations hépatiques évoluaient vers la cirrhose, en principe isolée (sans hypertension portale, ni insuffisance hépatique en l'absence d'un éthylisme associé)[9]. L'évolution pouvait conduire jusqu'au carcinome hépatocellulaire.

La surcharge en fer du pancréas entrainait un diabète d'abord sans symptômes, puis de type insulino-dépendant.

Ces troubles pouvaient s'accompagner de crises douloureuses abdominales simulant des urgences médico-chirurgicales.

Troubles endocriniens[modifier | modifier le code]

La baisse des hormones sexuelles est fréquente. Elle était parfois précoce (puberté retardée et incomplète de l'hémochromatose juvénile), plus souvent tardive vers 35-40 ans, de la baisse de libido jusqu'à l'impuissance, atrophie testiculaire et dépilation.

Les autres atteintes endocriniennes sont beaucoup plus rares (peu ou pas de manifestations, malgré une atteinte anatomique – surcharge en fer–)[9].

Troubles cardiaques[modifier | modifier le code]

Ce sont des troubles du rythme et des douleurs thoraciques. Il n'y a pas d'hypertension artérielle. Ces troubles évoluent vers l'insuffisance cardiaque globale. Dans l'hémochromatose juvénile, cette insuffisance était d'installation rapide[9].

Traitements[modifier | modifier le code]

Deux traitements existent :

  • Le plus fréquent est l'antique saignée modernisée, avec prélèvement régulier de 300 à 500 ml de sang pour exporter des globules rouges (riches en fer) et forcer l’organisme à puiser dans ses propres réserves pour reconstituer ces globules. On distingue la phase d'attaque du traitement de la phase d'entretien. Au début les saignées sont très fréquentes ; plusieurs par semaines pendant plusieurs mois en général, puis s'espacent largement en fonction des analyses du patient, le coefficient de saturation en transferrine principalement. La saignée n'est pas douloureuse, hormis la sensation au moment de la piqure. Les effets indésirables peuvent être le malaise vagal ou la fatigue. Elle dure de 5 à 15 minutes et doit se faire avec une aiguille de gros calibre : aiguille de kit du don du sang ou aiguille à fistule. La tubulure débouche soit sur une poche (kit de don du sang) posée sur une balance, soit dans un redon (bocal gradué utilisé dans les services de chirurgie) en siphonnage. Dans un contexte occidental, les aspirations à la seringue sont à proscrire pour d'évidentes raisons d'hygiène, de temps, de risque d'exposition au sang, de douleur, et de préservation du capital veineux.
  • S'il y a contre-indication aux saignées (par exemple chez un patient anémique, ou cardiaques), des chélateurs de fer sont utilisés, mais avec de nombreux et importants effets secondaires[6].
  • Un traitement est envisagé pour le futur, qui consisterait à donner de l'hepcidine (la protéine déficitaire chez les malades).

Hémochromatose et don de sang[modifier | modifier le code]

En France, une personne atteinte de l'hémochromatose hors phase thérapeutique d'attaque peut donner son sang pour qu'il soit transfusé si, et seulement si, un centre de santé est accolé au lieu fixe de prélèvement de l’Établissement Français du Sang de façon à ce que le médecin du centre de santé puisse intervenir. Ce qui est le cas de très peu d'endroit étant donné que les centres de santé de l'EFS sont de moins en moins nombreux. Il s'agit d'une précaution liée à la sécurité du donneur ayant l'hémochromatose, son sang étant par ailleurs considéré non nocif pour le receveur[12].

En Belgique, le Conseil Supérieur de la Santé a émis un avis scientifique concernant l'« acceptation des porteurs de mutations du gène HFE de l’hémochromatose comme donneurs de sang ». Pour le Conseil, trois situations doivent être envisagées : (1) les personnes totalement asymptomatiques, (2) les personnes présentant une surcharge en fer nécessitant une prise en charge thérapeutique initiale et (3) les personnes ayant présenté une surcharge en fer nécessitant un traitement d’entretien.

  • Pour les personnes chez lesquelles un diagnostic génétique d’une mutation HFE a été posé sans toutefois nécessiter de saignées thérapeutiques, il n’existe pas de conditions ou de restrictions particulières pour l’acceptation au don de sang. Ceci concerne en particulier les porteurs hétérozygotes d’une mutation du gène HFE, mais également les porteurs homozygotes ou des personnes présentant une mutation composite sans accumulation de fer (pénétrance variable de l’affection). On estime qu’environ quatre millions d’habitants sont porteurs d’une mutation du gène HFE, les porteurs de deux copies d’une mutation pertinente (homozygotes ou hétérozygotes composites) représentent environ 60.000 personnes, et parmi ces derniers, plus de 97 % peuvent se présenter comme candidats pour donner du sang.
  • Le sang des personnes ayant une hémochromatose génétique héréditaire symptomatique avec accumulation de fer nécessitant une prise en charge thérapeutique sous forme de saignées ou d’échange érythrocytaire ne devrait pas être utilisé à des fins thérapeutiques pour des raisons détaillées dans l’avis n° 8672 et dont la moindre n’est certainement pas la contradiction avec le principe du donneur en bonne santé.
  • Il n’existe à l’heure actuelle, aucun argument permettant de garantir l’innocuité du sang des patients en phase d’entretien : le CSS recommande donc, en vertu du principe de précaution, de ne pas utiliser ce sang à des fins thérapeutiques. Le CSS entend réexaminer ses recommandations quand de nouvelles données pertinentes seront disponibles. De plus, même en phase d’entretien, ces personnes doivent bénéficier d’un suivi médical et d’un bilan biologique régulier afin de contrôler l’accumulation en fer, ce qui n’entre pas dans les missions des établissements de transfusion sanguine en Belgique.

Pour terminer, la prise en charge des personnes présentant une hémochromatose génétique pourrait être améliorée par la précocité du diagnostic, en recherchant la mutation principale par généalogie dans les familles concernées. Le CSS voudrait rapporter ici l'expérience des Pays-Bas : un tel dépistage génétique a permis de circonscrire toutes les branches affectées de vingt grandes familles et de prévenir chez ces personnes l'accumulation de fer qui aurait nécessité des saignées thérapeutiques, et l'apparition de symptômes cliniques irréversibles[13].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. a, b, c, d et e M. Bourel et M. Simon, « Physiopathologie et classification des hémochromatoses », La Revue du Praticien, vol. 27, no 7,‎ , p. 339-350
  2. « Munks Roll Details for Joseph Harold Sheldon », sur munksroll.rcplondon.ac.uk (consulté le 12 décembre 2017)
  3. a et b Pierre Brissot, « Génétique et physiopathologie de l'hémochromatose », La Revue du Praticien, vol. 50, no 9,‎ , p. 972-976.
  4. (en) Paul C. Adams, « Haemochromatosis », Lancet, vol. 370,‎ , p. 1855-1860
  5. Yves Deugnier, « Surcharges en fer », La Revue du Praticien, vol. 56, no 19,‎ , p. 2109-2110.
  6. a, b, c, d, e et f INSERM L’hémochromatose, une maladie génétique aussi fréquente que méconnue, publié 2013-05-27
  7. François Lefrère, « Hémochromatose », La Revue du Praticien, vol. 57,‎ , p. 2291-2296
  8. a, b et c Romain Moirand, « Diagnostic et traitement des hémochromatoses génétiques », La Revue du Praticien, vol. 50, no 9,‎ , p. 977-982
  9. a, b, c, d et e J. Guillon, « Les hémochromatoses dites idiopathiques », La Revue du Praticien, vol. 27, no 7,‎ , p. 369-375
  10. M. Lafon, « L'hémochromatose vue par le patient », Le Concours Médical, vol. 116, no 32,‎ , p. 2688-2690.
  11. Gérard Chalès, « Surcharges en fer et maladies ostéo-articulaires », La Revue du Praticien, vol. 56, no 19,‎ , p. 2135-2140.
  12. hemo, « Dons de sang », sur www.hemochromatose.fr (consulté le 25 février 2017)
  13. « Acceptation des porteurs de mutations du gène HFE de l’hémochromatose comme donneurs de sang en Belgique » [PDF], AVIS DU CONSEIL SUPERIEUR DE LA SANTE N° 8672, Conseil Supérieur de la Santé, (consulté le 17 décembre 2015)

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]