Gène klotho

Un article de Wikipédia, l'encyclopédie libre.
Aller à : navigation, rechercher
Page d'aide sur l'homonymie Pour les articles homonymes, voir Clotho (homonymie).

Le gène KLOTHO est un gène responsable de la synthèse de la protéine Klotho qui est impliquée dans le processus de vieillissement. Il est situé sur le chromosome 13 humain.

Son rôle dans le ralentissement de l'apparition de symptômes comparables à la vieillesse a été mis en évidence en 1997[1]. Ce gène est exprimé dans plusieurs tissus. Le gène code pour la protéine transmembranaire Klotho associée aux bêta-Glucuronidase qui serait un cofacteur d'un facteur de croissance fibroblastique : FGF23[2]. Elle augmente l'activité de certains canaux calciques (TRPV5 et TRPV6)[3]. La vitamine D pourrait moduler son activité[4].

Son déficit favoriserait l'apparition de calcifications vasculaires chez la souris[5] et chez l'homme[6] en entraînant une dysfonction de l'endothélium des vaisseaux[7].

Le nom Klotho fait référence à la Moire Clotho (Κλωθώ / Klôthố, « la Fileuse ») qui tisse le fil de la vie de la mythologie grecque .

Fonction[modifier | modifier le code]

Klotho est une protéine transmembranaire qui, parallèlement à d'autres fonctions, permet un certain contrôle de la sensibilité de l'organisme à l'insuline et semble être impliquée dans le vieillissement. La protéine Klotho est associée aux bêta-Glucuronidase (EC 3.2.1.31) et est capable d'hydrolyser les stéroïdes β-glucuronides. Des mutations génétiques de la protéine Klotho ont été associées à un vieillissement humain accéléré[8]. Le taux de concentration de la protéine Klotho dans le sérum diminue avec l'âge[9].

Des études scientifiques ont mit en évidence d'autres effets bénéfiques de ce gène outre la longévité. Une étude de 2003 suggère que le gène pourrait être impliqué dans la régulation des défenses antioxydantes dans le cerveau[10],[11].

La liaison de certains facteurs de croissance de fibroblastes (FGF) à savoir FGF19, FGF20 et FGR23, à leurs récepteurs de facteur de croissance de fibroblastes, est favorisée par leur interaction avec Klotho[12].

Les souris déficientes en Klotho manifestent un syndrome ressemblant à un vieillissement accéléré. Les souris présentent une artériosclérose étendue et accélérée, une vasodilatation déficiente de l'endothélium et une angiogenèse altérée, ce qui suggère que la protéine Klotho peut protéger le système cardiovasculaire par la production de NO dérivée de l'endothélium.

Bien que la grande majorité des recherches se soient intéressées au déficits de Klotho, il a été démontré qu'une surexpression de Klotho chez la souris pouvait prolonger sa durée de vie moyenne entre 19% et 31% par rapport aux souris normales[13]. En outre, les variations du gène de Klotho (SNP Rs9536314) sont associées à la fois à une extension de la vie et à une connaissance accrue chez les populations humaines[14].

Le mécanisme d'action du klotho n'est pas entièrement compris, mais il modifie l'homéostasie du calcium cellulaire, en augmentant l'expression et l'activité de TRPV5 et en diminuant celle de TRPC6[15]. Additionnellement, Klotho augmente l'expression membranaire du canal potassique ROMK[15]. Les souris déficientes en Klotho montrent une augmentation de la production de vitamine D, et l'altération de homéostase des ions minéraux est suggérée comme étant une cause des phénotypes vieillissants prématurés. En effet, la diminution de l'activité de la vitamine D par restriction alimentaire renverse les phénotypes prématurés vieillissants et prolonge la survie des mutants. Ces résultats suggèrent que les phénotypes semblables au vieillissement étaient dus à des anomalies métaboliques de la vitamine D associées à la protéine Klotho (hypervitaminose)[16],[17],[18],[19].

La protéine Klotho fonctionne comme une hormone circulante qui se lie à un récepteur de la surface cellulaire et réprime les signaux intracellulaires de l'insuline et du facteur de croissance 1 de l'insuline (IGF1), un mécanisme conservé par l'évolution pour prolonger la durée de vie[20]. La protéine Klotho semble fonctionner comme une hormone anti-âge chez les mammifères[20].

Les porteurs du variant KL-VS, soit l’allèle G du snp rs9536314[21], ont eu de meilleures performances intellectuelles par rapport aux non-porteurs, quel que soit l'âge ou le niveau d'éducation[14]. L'effet de ce variant sur les performances cognitives est tel qu'il est autant efficace et ainsi, protecteur chez les personnes qui sont également porteuses du variant ApoE4 qui augmente les risques d'Alzheimer. Les souris mutantes KL-VS ont vécu plusieurs mois de plus que les autres et ont effectué certains tests cognitifs chronométrés jusqu'à 2,5 fois plus vite, révélant son avantage significatif dans l'apprentissage et la mémoire.

Ce variant, tant chez l'homme que chez la souris, augmente l’activation des NMDAR, un récepteur au glutamate. Théoriquement, le variant augmenterait d'environ 6 points le quotient intellectuel faisant de Klotho le gène connu ayant le plus d'impact sur l'intelligence à ce jour, devant les gènes NPTN et HMGA2[22].

Cependant il semblerait que le génotype homozygote rs9536314 GG se traduit par un effet inverse, une baisse des performances cognitives et de la longévité[23],[24] ce qui expliquerait que la sélection naturelle ne le maintienne qu'à une fréquence faible dans la population : 2 personnes sur 10 sont hétérozygotes et environ 1 sur 10 est homozygote[25].

Perspectives thérapeutiques[modifier | modifier le code]

Une étude chez la souris a montré que l'augmentation des quantités de protéines Klotho par injection peut améliorer la cognition et contrecarrer les déficits cognitifs indépendamment de l'âge des souris[14]. Une autre étude suggère que la protéine pourrait être utilisée dans le traitement des maladies neurodégénératives telles que Alzheimer et Parkinson[26],[27].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing, Nature, 1997;390:45– 51
  2. Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23, Nature, 2006;444:770–774
  3. Lu P, Boros S, Chang Q, Bindels RJ, Hoenderop JG, The beta-glucuronidase klotho exclusively activates the epithelial Ca2+ channels TRPV5 and TRPV6, Nephrol Dial Transplant, 2008;23:3397–3402
  4. Forster RE, Jurutka PW, Hsieh JC et al. Vitamin d receptor controls expression of the anti-aging klotho gene in mouse and human renal cells, Biochem Biophys Res Commun, 2011;414:557–562
  5. Hu MC, Shi M, Zhang J, Quinones H, Griffith C, Kuro-o M, Moe OW, Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease, J Am Soc Nephrol, 2011;22:124– 136
  6. Lim K, Lu T-S, Molostvov G, Lee C, Lam FT, Zehnder D, Hsiao L, Vascular klotho deficiency potentiates the development of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23, Circulation, 2012;125:2243– 2255
  7. Saito Y, Yamagishi T, Nakamura T et al. Klotho protein protects against endothelial dysfunction, Biochem Biophys Res Commun, 1998;248:324–329
  8. (en) Dan E. Arking, Alice Krebsova, Milan Macek et Milan Macek, « Association of human aging with a functional variant of klotho », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 99, no 2,‎ , p. 856–861 (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, PMID 11792841, DOI 10.1073/pnas.022484299, lire en ligne)
  9. Neng-ming Xiao, Yan-ming Zhang, Quan Zheng et Jun Gu, « Klotho is a serum factor related to human aging », Chinese Medical Journal, vol. 117, no 5,‎ , p. 742–747 (ISSN 0366-6999, PMID 15161545, lire en ligne)
  10. Taku Nagai, Kiyofumi Yamada, Hyoung-Chun Kim et Yong-Sun Kim, « Cognition impairment in the genetic model of aging klotho gene mutant mice: a role of oxidative stress », FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, vol. 17, no 1,‎ , p. 50–52 (ISSN 1530-6860, PMID 12475907, DOI 10.1096/fj.02-0448fje, lire en ligne)
  11. Ella Zeldich, Ci-Di Chen, Teresa A. Colvin et Erin A. Bove-Fenderson, « The neuroprotective effect of Klotho is mediated via regulation of members of the redox system », The Journal of Biological Chemistry, vol. 289, no 35,‎ , p. 24700–24715 (ISSN 1083-351X, PMID 25037225, PMCID PMC4148892, DOI 10.1074/jbc.M114.567321, lire en ligne)
  12. (en) Teresa Helsten, Maria Schwaederle et Razelle Kurzrock, « Fibroblast growth factor receptor signaling in hereditary and neoplastic disease: biologic and clinical implications », Cancer and Metastasis Reviews, vol. 34, no 3,‎ , p. 479–496 (ISSN 0167-7659 et 1573-7233, DOI 10.1007/s10555-015-9579-8, lire en ligne)
  13. (en) Hiroshi Kurosu, Masaya Yamamoto, Jeremy D. Clark et Johanne V. Pastor, « Suppression of Aging in Mice by the Hormone Klotho », Science, vol. 309, no 5742,‎ , p. 1829–1833 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, PMID 16123266, DOI 10.1126/science.1112766, lire en ligne)
  14. a, b et c Dena B. Dubal, Jennifer S. Yokoyama, Lei Zhu et Lauren Broestl, « Life extension factor klotho enhances cognition », Cell Reports, vol. 7, no 4,‎ , p. 1065–1076 (ISSN 2211-1247, PMID 24813892, PMCID PMC4176932, DOI 10.1016/j.celrep.2014.03.076, lire en ligne)
  15. a et b (en) Chou-Long Huang, « Regulation of ion channels by secreted Klotho: mechanisms and implications », Kidney International, vol. 77, no 10,‎ , p. 855–860 (DOI 10.1038/ki.2010.73, lire en ligne)
  16. (en) Makoto Kuro-o, « Klotho and aging », Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, vol. 1790, no 10,‎ , p. 1049–1058 (DOI 10.1016/j.bbagen.2009.02.005, lire en ligne)
  17. Hiroshi Tsujikawa, Yoko Kurotaki, Toshihiko Fujimori et Kazuhiko Fukuda, « Klotho, a Gene Related to a Syndrome Resembling Human Premature Aging, Functions in a Negative Regulatory Circuit of Vitamin D Endocrine System », Molecular Endocrinology, vol. 17, no 12,‎ , p. 2393–2403 (ISSN 0888-8809, DOI 10.1210/me.2003-0048, lire en ligne)
  18. Damian Medici, Mohammed S. Razzaque, Stephelynn Deluca et Trent L. Rector, « FGF-23-Klotho signaling stimulates proliferation and prevents vitamin D-induced apoptosis », The Journal of Cell Biology, vol. 182, no 3,‎ , p. 459–465 (ISSN 1540-8140, PMID 18678710, PMCID PMC2500132, DOI 10.1083/jcb.200803024, lire en ligne)
  19. Akihiro Imura, Yoshihito Tsuji, Miyahiko Murata et Ryota Maeda, « alpha-Klotho as a regulator of calcium homeostasis », Science (New York, N.Y.), vol. 316, no 5831,‎ , p. 1615–1618 (ISSN 1095-9203, PMID 17569864, DOI 10.1126/science.1135901, lire en ligne)
  20. a et b Hiroshi Kurosu, Masaya Yamamoto, Jeremy D. Clark et Johanne V. Pastor, « Suppression of aging in mice by the hormone Klotho », Science (New York, N.Y.), vol. 309, no 5742,‎ , p. 1829–1833 (ISSN 1095-9203, PMID 16123266, PMCID PMC2536606, DOI 10.1126/science.1112766, lire en ligne)
  21. (en) « dbsnp short genetic variation », sur www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/snp_ref.cgi?
  22. (en) « Genes and intelligence The 3% solution », sur www.economist.com/news/science-and-technology/
  23. (en) « KLOTHO genotype and cognitive ability in childhood and old age in the same individuals. »
  24. (en) « Association of human aging with a functional variant of klotho »
  25. (en) « dbsnp short genetic variation »
  26. Dena B. Dubal, Lei Zhu, Pascal E. Sanchez et Kurtresha Worden, « Life extension factor klotho prevents mortality and enhances cognition in hAPP transgenic mice », The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, vol. 35, no 6,‎ , p. 2358–2371 (ISSN 1529-2401, PMID 25673831, PMCID PMC4323521, DOI 10.1523/JNEUROSCI.5791-12.2015, lire en ligne)
  27. Julio Leon, Arturo J. Moreno, Bayardo I. Garay et Robert J. Chalkley, « Peripheral Elevation of a Klotho Fragment Enhances Brain Function and Resilience in Young, Aging, and α-Synuclein Transgenic Mice », Cell Reports, vol. 20, no 6,‎ , p. 1360–1371 (ISSN 2211-1247, PMID 28793260, DOI 10.1016/j.celrep.2017.07.024, lire en ligne)