Gène et protéine CFTR

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Le locus en rouge localise le gène responsable de la mucoviscidose.

Dans l'espèce humaine, le gène CFTR (pour l'anglais : Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) code une protéine CFTR membranaire responsable du flux d'ions chlorure. La protéine forme un canal perméable aux ions chlorure et thiocyanate[1], des cellules épithéliales. Chez l'humain, le gène CFTR est localisé sur le locus 7q31.2, donc dans la sous-bande 2 de la bande 1 de la région 3 du bras long du chromosome 7. Il est constitué d'environ 250 000 paires de bases et contient 27 exons[2],[3]. Des mutations de ce gène sont responsables de la mucoviscidose, la maladie génétique la plus fréquente dans la population caucasienne, et de l'aplasie congénitale du canal déférent (CAVD).

Histoire[modifier | modifier le code]

L'étude de la transmission de la mucoviscidose dans de grandes familles aboutit à la découverte en 1985 de liaisons génétiques entre la maladie et deux marqueurs génétiques :

Le gène CFTR fut découvert en 1989 par une équipe canadienne, dirigée par Lap-Chee Tsui.

La découverte de ce gène est un bon exemple de génétique inverse : on a d'abord localisé la région où se trouvait le gène, pour ensuite découvrir sa séquence, et ce n'est qu'ensuite qu'on a pu déterminer quel était le rôle de ce gène (en l'occurrence, un rôle dans l'échange d'ions Cl- entre cellule et environnement.)

La protéine CFTR


Rôles[modifier | modifier le code]

La protéine est exprimée dès la vie fœtale[4].

Il s'agit d'un canal ionique régulé par l'AMP cyclique[5].

La protéine CFTR est impliquée dans le non-transport des halogènes Chlore (Cl-), Iode (I-), Brome (Br-) et pseudohalogène Thiocyanate (SCN-) chez les personnes atteintes de mucoviscidose, entraînant des pertes de sueur riches en sodium. De fait, les composés du système endogène de défense immunitaire[6] du poumon de type hypoiodite (OI-), hypochlorite (OCl-), hypothiocyanite (OSCN-) ne peuvent être produits et de fait, les mécanismes de défenses antimicrobiennes sont inhibés[7],[8].

Elle permet également l'hydratation du mucus en favorisant la sécrétion d'eau et en inhibant une pompe à sodium épithéliale[9]. Elle favorise aussi le passage d'ions bicarbonates dans le mucus et contrôle ainsi son acidité[10]. Cette alcalinisation pourrait être importante car un mucus trop acide a des propriétés antibactériennes moindres[11].

Schéma de défense immunitaire antimicrobienne du poumon, rôle du CFTR

Cible thérapeutique[modifier | modifier le code]

L'ivacaftor permet d'augmenter la probabilité de l'ouverture d'un canal CFTR[12]. La molécule semble pallier certains symptômes de la mucoviscidose par ce biais[13].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. (en) M. Childers, G. Eckel, A. Himmel et J. Caldwell, « A new model of cystic fibrosis pathology: lack of transport of glutathione and its thiocyanate conjugates. », Med Hypotheses, vol. 68, no 1,‎ , p. 101-12 (lire en ligne, consulté le 24 janvier 2015)
  2. (en) « CFTR: The Gene Associated with Cystic Fibrosis », sur http://www.ornl.gov, Genomics.energy.gov, (consulté le 6 juin 2008)
  3. (en) « CFTR », sur http://ghr.nlm.nih.gov, Genetics Home Reference, (consulté le 6 juin 2008)
  4. (en) Ann E.O. Trezise, Julie A. Chambers, Catherine J. Wardle, Stephen Gould et Ann Harris, « Expression of the cystic fibrosis gene in human foetal tissues », Human Molecular Genetics, vol. 2, no 3,‎ , p. 213-218 (lire en ligne, consulté le 24 janvier 2015)
  5. (en) Stutts MJ, Canessa CM, Olsen J, « CCFTR as a cAMP-dependent regulator of sodium channels » Science, 1995;269:847-850
  6. (en) Gregory E. Conner, Corinne Wijkstrom-Frei, Scott H. Randell, Vania E. Fernandez et Matthias Salathe, « The Lactoperoxidase System Links Anion Transport To Host Defense in Cystic Fibrosis », FEBS Lett., vol. 581, no 2,‎ , p. 271-278 (PMID 17204267, PMCID PMC1851694, lire en ligne, consulté le 24 janvier 2015)
  7. (en) Fischer H. « Mechanism and function of DUOX in epithelia of the lung » Antioxid Redox Signal. 2009;11(10):1-13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19358684
  8. (en) Xu Y, Szep S, Lu Z. « The antioxidant role of thiocyanate in the pathogenesis of cystic fibrosis and other inflammation related diseases », PNAS. 2009; Early edition, November 16th http://www.pnas.org/content/106/48/20515.full.pdf+html
  9. (en) Boucher RC, « Airway surface dehydration in cystic fibrosis: pathogenesis and therapy » Annu Rev Med, 2007;58:157-170
  10. (en) Poulsen JH, Fischer H, Illek B, Machen TE, « Bicarbonate conductance and pH regulatory capability of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator », Proc Natl Acad Sci U S A, 1994;91:5340-5344
  11. (en) Stoltz DA, Meyerholz DK, Welsh MJ, « Origins of cystic fibrosis lung disease », N Engl J Med. 2015;372:351-362
  12. (en) Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD et al. « Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770 », Proc Natl Acad Sci U S A, 2009;106:18825-18830
  13. (en) Ramsey BW, Davies J, Elvaney G et al. « A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation », N Engl J Med. 2011;365:1663-1672