Farnesoid X receptor

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Farnesoid X receptor
Image illustrative de l’article Farnesoid X receptor
Caractéristiques générales
Symbole FXR
Synonymes NR1H4
Locus 12'
Fonction récepteur nucléaire
Distribution Foie, glande surrénale
Homo sapiens
Chromosome et locus 12q23.1
Entrez 9971
OMIM 603826
UniProt Q96RI1
RefSeq NP_005114
Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO.

Le farnesoid X receptor (FXR) est une protéine de la superfamille des récepteurs nucléaires, famille des récepteurs orphelins. Il est codé par le gène FXR situé sur le chromosome 12 humain.

Mécanisme d'action

Son ligand sont les acides biliaires[1].

Le Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α (PGC-1α) augmente l'expression du gène FXR ainsi que celle des protéines cibles du FXR[2]. Le DRIP205 agit également comme co-activateur[3].

Le FXR permet la méthylation de l'histone H3 grâce à l'action du CARM1 (coactivator-associated arginine methyltransferase 1)[4] et intervient ainsi sur la transcription de nombreux gènes. Il active également le PRMT1 (Protein arginine N-methyltransferase 1)[5].

Fonctions

les souris déficientes en ce récepteur ont un taux sanguin élevé en triglycérides, un diabète sucré, une diminution de la sensibilité à l'insuline. Au contraire, l'activation de ce récepteur permet, chez l'animal, d'améliorer le taux de triglycérides et le diabète[6].

Le diabète diminue l'expression hépatique du FXR, effet antagonisée sous insuline[7].

Le jeûne stimule le PGC-1α, et par ce biais, le FXR permettant une diminution du taux des triglycérides[2].

Ce récepteur facilite l'élimination des acides biliaires et diminue la synthèse de ces derniers en réprimant leur gène. Il a par ce biais un effet protecteur sur le foie contre la cholestase[8].

Cible thérapeutique

L'acide obéticholique active ce récepteur et a des résultats prometteurs dans la stéatose hépatique non alcoolique[9].


Notes et références

  1. Nguyen A, Bouscarel B, Bile acids and signal transduction: role in glucose homeostasis, Cell Signal, 2008;20:2180–2197
  2. a et b Zhang Y, Castellani LW, Sinal CJ, Gonzalez FJ, Edwards PA, Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1alpha (PGC-1alpha) regulates triglyceride metabolism by activation of the nuclear receptor FXR, Genes Dev, 2004;18:157–169
  3. Pineda Torra I, Freedman LP, Garabedian MJ, Identification of DRIP205 as a coactivator for the Farnesoid X receptor, J Biol Chem, 2004;279:36184–36191
  4. Ananthanarayanan M, Li S, Balasubramaniyan N, Suchy FJ, Walsh MJ, Ligand-dependent activation of the farnesoid X-receptor directs arginine methylation of histone H3 by CARM1, J Biol Chem, 2004;279:54348–54357
  5. Rizzo G, Renga B, Antonelli E, Passeri D, Pellicciari R, Fiorucci S, The methyl transferase PRMT1 functions as co-activator of farnesoid X receptor (FXR)/9-cis retinoid X receptor and regulates transcription of FXR responsive genes, Mol Pharmacol, 2005;68:551–558
  6. Lefebvre P, Cariou B, Lien F, Kuipers F, Staels B, Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation, Physiol Rev, 2009;89:147–191
  7. Duran-Sandoval D, Mautino G, Martin G et al. Glucose regulates the expression of the farnesoid X receptor in liver, Diabetes, 2004;53:890–898
  8. Liu Y, Binz J, Numerick MJ et al. Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis, J Clin Invest, 2003;112:1678–1687
  9. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial, Lancet, 2015;385:956–965