Estétrol

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Estétrol
Image illustrative de l’article Estétrol
Structure de l'estétrol
Identification
Nom UICPA (8R,9S,13S,14S,15R,16R,17R)-13-méthyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-décahydrocyclopenta[a]phénanthrène-3,15,16,17-tétrol
No CAS 15183-37-6
2055649-81-3 (monohydrate)
No ECHA 100.276.707
No CE 840-340-4
DrugBank DB12235
PubChem 27125
ChEBI 142773
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C18H24O4
Masse molaire[1] 304,380 8 ± 0,017 3 g/mol
C 71,03 %, H 7,95 %, O 21,03 %,
Précautions
SGH[2]
SGH08 : Sensibilisant, mutagène, cancérogène, reprotoxique
Danger
H351, H360, P201, P202, P280, P308+P313, P405 et P501

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

L'estétrol (E4) ouœstétrol (aussi nommé 15α-hydroxyestriol ou estra-1,3,5(10)-triene-3,15α,16α,17β-tetrol), est une hormone stéroïde du groupe des œstrogènes. C'est aussi un antioxydant[3].

Cette hormone est dite « faible », c'est-à-dire ayant une affinité plutôt faible pour les récepteurs des œstrogènes. Elle n'est produite, à des niveaux détectables, que quelques mois durant la vie, lors de la grossesse par le fœtus[4],[5] ; et elle est exclusivement synthétisée par le foie fœtal[4].

L'estétrol est étroitement lié à l'œstriol (autre œstrogène faible qui n'est trouvé en grande quantité uniquement lors de la grossesse[4],[5].

Avec l'estradiol (E2), l'estrone (E1) et l'estriol (E3), l'estétrol est un œstrogène d'importance majeure chez l'Humain, mais uniquement lors de la grossesse pour le binôme mère-enfant[4].

En raison de ses propriétés pharmacocinétiques (longue demi-vie, élimination lente), et en raison de son profil pharmacologique et d'innocuité chez l'Humain, cette hormone naturelle a fait l'objet de recherche et de développement en tant que contraceptif et/ou candidat-médicament. E4 est un agoniste des œstrogènes biodisponibles oralement efficaces, et il présente des effets antagonistes des œstrogènes sur le sein en présence d'œstradiol. Il pourrait être utile en hormonothérapie substitutive pour lutter contre l'atrophie vaginale et certains symptômes vasomoteurs, contre l'ostéoporose et le cancer du sein.

Utilisations comme biomarqueur ?[modifier | modifier le code]

Utiliser le taux d'estétrol comme marqueur du bien-être fœtal a été envisagé. Mais la grande variation intra et interindividuelle des taux plasmatiques maternels d'estétrol durant la grossesse a fait abandonner cette possibilité[6],[7],[8],[9],[10].

Fonction biologique[modifier | modifier le code]

L'estétrol est un œstrogène ayant des effets œstrogéniques dans divers tissus[4], mais ses fonctions physiologiques sont encore inconnue.

Activité biologique[modifier | modifier le code]

L'estétrol est un agoniste des récepteurs des œstrogènes, il montre une sélectivité élevée pour les récepteur des œstrogènes[11],[12] ; il est donc un œstrogène[13],[12].
Il a une affinité modérée pour l'ERα et l'ERβ, avec des valeurs de Ki de 4,9 nM et 19 nM, respectivement[11],[12].
Il a un tropisme 4 à 5 fois plus élevé pour l'ERα que pour l'ERβ[11],[12];
Il a une faible affinité pour les RE par rapport à l'œstradiol, et l'estétrol et l'œstrogène œstrogène associé nécessitent des concentrations sensiblement plus élevées que l'œstradiol pour produire des effets similaires à l'œstradiol[11].
L'affinité de l'estétrol pour les Récepteur des œstrogènes est d'environ 0,3% de celle de l'estradiol chez le rat, mais de 6,25% chez l'humain ; et sa puissance in vivo dans le modèle animal est d'environ 2 à 3% de celle de l'estradiol[11].

Biochimie[modifier | modifier le code]

Biosynthèse[modifier | modifier le code]

L'estétrol est synthétisé pendant la grossesse uniquement dans le foie fœtal à partir de l'estradiol (E2) et de l'œstriol (E3) par les deux enzymes 15α- et 16α-hydroxylase[14],[15],[16]. Alternativement, l'estétrol est synthétisé avec la 15α-hydroxylation du 16α-hydroxy-DHEA sulfate comme étape intermédiaire[17]. Il apparaît dans le sérum maternel vers la semaine 9 de la grossesse[5]. Après la naissance, le foie néonatal perd rapidement sa capacité à synthétiser l'estétrol car ces deux enzymes ne sont plus exprimées.

L'estétrol atteint la circulation maternelle via le placenta et il est déjà détecté à la neuvième semaines de grossesse dans l'urine maternelle[18],[19]. Au second trimestre de la grossesse, des niveaux élevés ont été trouvés dans le plasma sanguin maternel, avec des concentrations en augmentation constante de l'estétrol non conjugué à environ 1 ng/mL (> 3 nM) en fin de la grossesse[4].

Distribution[modifier | modifier le code]

En termes de liaison aux protéines plasmatiques, l'estétrol est modérément lié à l'albumine et n'est pas lié à la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG)[20],[21].

Métabolisation[modifier | modifier le code]

L'estétrol est métabolisé de façon minimale, voire pas du tout[11]. Il est conjugué par glucuronidation, et dans une moindre mesure par sulfatation puis excrété[11].

Excrétion[modifier | modifier le code]

L'estétrol est excrété principalement ou complètement dans l'urine[11],[22]

Chimie[modifier | modifier le code]

L'estétrol est un stéroïde naturel (estrane ; dérivé de l'estrine, dit estratriène)[11]

la dénomination abbréviative « E4 » signifie qu'il s'agit d'un œstrogène (estrogen en anglais) ayant 4 groupes hydroxyle [11] (ce qui facilite sa classification par rapport aux hormones proches E1 (Estrone) E2 (estradiol), E3 (estriol).

L'estétrol est aussi dénommé :

  • 15α-hydroxyestriol
  • estra-1,3,5 (10)-triène-3,15α, 16α, 17β-tetrol.

Synthèse[modifier | modifier le code]

Des synthèses chimiques de l'estétrol ont été publiées[23].

Historique[modifier | modifier le code]

L'estétrol a été découvert en 1965 par Egon Diczfalusy et des collègues de l'Institut Karolinska à Stockholm, en Suède, qui l'ont isolé dans l'urine de femmes enceintes[11],[24]

Chez l'animal[modifier | modifier le code]

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) « Estetrol », sur https://www.biomol.com/, Biomol GmbH (consulté le ).
  3. (en) Ekaterine Tskitishvili et Michelle Nisolle, « Estetrol attenuates neonatal hypoxic–ischemic brain injury », sur Experimental Neurology, (DOI 10.1016/j.expneurol.2014.07.015, consulté le ), p. 298–307
  4. a b c d e et f (en) Christian F. Holinka, Egon Diczfalusy et Herjan J.T. Coelingh Bennink, « Estetrol: A unique steroid in human pregnancy », The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, vol. 110, nos 1-2,‎ , p. 138–143 (DOI 10.1016/j.jsbmb.2008.03.027, lire en ligne, consulté le )
  5. a b et c Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, 3rd ed., SSC Yen and RB Jaffe (eds.), pp. 936–981, Copyright Elsevier/Saunders 1991
  6. J. Heikkilä, T. Luukkainen, Urinary excretion of estriol and 15a-hydroxyestriol in complicated pregnancies, Am. J. Obstet. Gynecol. 110 (1971) 509-521.
  7. D. Tulchinsky, F.D. Frigoletto, K.J. Ryan, J. Fishman, Plasma estetrol as an index of fetal well-being, J. Clin. Endocrinol. Metab. 40 (1975) 560-567
  8. A.D. Notation, G.E. Tagatz, Unconjugated estriol and 15a-hydroxyestriol in complicated pregnancies, Am. J. Obstet. Gynecol. 128 (1977) 747-756.
  9. N. Kundu, M. Grant, Radioimmunoassay of 15a-hydroxyestriol (estetrol) in pregnancy serum, Steroids 27 (1976) 785-796.
  10. N. Kundu, M. Wachs, G.B. Iverson, L.P. Petersen, Comparison of serum unconjugated estriol and estetrol in normal and complicated pregnancies, Obstet. Gynecol. 58 (1981) 276-281.
  11. a b c d e f g h i j et k (en) H. J. T. Coelingh Bennink et C. F. Holinka, « Estetrol review: profile and potential clinical applications », sur Climacteric, (ISSN 1369-7137, DOI 10.1080/13697130802073425, consulté le ), p. 47–58
  12. a b c et d (en) M. Visser, J.-M. Foidart et H. J. T. Coelingh Bennink, « In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism », Climacteric, vol. 11, no sup1,‎ , p. 64–68 (ISSN 1369-7137 et 1473-0804, DOI 10.1080/13697130802050340, lire en ligne, consulté le )
  13. (en) H. J. T. Coelingh Bennink, C. F. Holinka et E. Diczfalusy, « Estetrol review: profile and potential clinical applications », Climacteric, vol. 11, no sup1,‎ , p. 47–58 (ISSN 1369-7137 et 1473-0804, DOI 10.1080/13697130802073425, lire en ligne, consulté le )
  14. J. Schwers, G. Eriksson, N. Wiqvist, E. Diczfalusy, 15a-hydroxylation: A new pathway of estrogen metabolism in the human fetus and newborn, Biochim. Biophys. Acta. 100 (1965) 313-316
  15. J. Schwers, M. Govaerts-Videtsky, N. Wiqvist, E. Diczfalusy, Metabolism of oestrone sulphate by the previable human foetus, Acta Endocrinol. 50 (1965) 597-610.
  16. S. Mancuso, G. Benagiano, S. Dell’Acqua, M. Shapiro, N. Wiqvist, E. Diczfalusy, Studies on the metabolism of C-19 steroids in the human foeto-placental unit, Acta Endocrinol. 57 (1968) 208-227.
  17. Jerome Frank Strauss et Robert L. Barbieri, Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, Elsevier Health Sciences, , 262– (ISBN 1-4160-4907-X, lire en ligne)
  18. J. Heikkilä, H. Adlercreutz, A method for the determination of urinary 15α-hydroxyestriol and estriol, J. Steroid Biochem. 1 (1970) 243-253
  19. J. Heikkilä, Excretion of 15α-hydroxyestriol and estriol in maternal urine during normal pregnancy, J. Steroid Biochem. 2 (1971) 83-93.
  20. (en) M. Visser, C. F. Holinka et H. J. T. Coelingh Bennink, « First human exposure to exogenous single-dose oral estetrol in early postmenopausal women », Climacteric, vol. 11, no sup1,‎ , p. 31–40 (ISSN 1369-7137 et 1473-0804, DOI 10.1080/13697130802056511, lire en ligne, consulté le )
  21. (en) G. L. Hammond, K. N. Hogeveen, M. Visser et H. J. T. Coelingh Bennink, « Estetrol does not bind sex hormone binding globulin or increase its production by human HepG2 cells », Climacteric, vol. 11, no sup1,‎ , p. 41–46 (ISSN 1369-7137 et 1473-0804, DOI 10.1080/13697130701851814, lire en ligne, consulté le )
  22. Marie Mawet, Catherine Maillard, Christine Klipping, Yvette Zimmerman, Jean-Michel Foidart & Herjan J.T. Coelingh Bennink (2015) Unique effects on hepatic function, lipid metabolism, bone and growth endocrine parameters of estetrol in combined oral contraceptives, The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care, 20:6, 463-475, DOI:10.3109/13625187.2015.1068934.
  23. (en) E. G. J. C. Warmerdam, M. Visser, H. J. T. Coelingh Bennink et M. Groen, « A new route of synthesis of estetrol », Climacteric, vol. 11, no sup1,‎ , p. 59–63 (ISSN 1369-7137 et 1473-0804, DOI 10.1080/13697130802054078, lire en ligne, consulté le )
  24. A. A. Hagen, M. Barr et E. Diczfalusy, « Metabolism of 17β-Oestradiol-4-14C In early infancy », Acta Endocrinologica, vol. 49, no 2,‎ , p. 207–220 (ISSN 0804-4643 et 1479-683X, DOI 10.1530/acta.0.0490207, lire en ligne, consulté le )

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