Effet Warburg

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L'expression "effet Warburg" est employée pour deux observations en biochimie n'ayant aucun lien entre elles, la première en physiologie des plantes et l'autre en oncologie. Ces deux observations sont à mettre au crédit du prix Nobel Otto Heinrich Warburg.

En physiologie des plantes[modifier | modifier le code]

En physiologie des plantes, l'effet Warburg correspond à la diminution du taux de photosynthèse à des concentrations élevées d'oxygène[1],[2]. L'oxygène est un inhibiteur compétitif de la fixation de dioxyde de carbone par la RuBisCO qui initie la photosynthèse. De plus, l'oxygène stimule la photorespiration qui réduit le rendement de la photosynthèse. Ces deux mécanismes opérant ensemble sont responsables de l'effet Warburg[3].

En oncologie[modifier | modifier le code]

Bases[modifier | modifier le code]

En oncologie, l'effet Warburg correspond à l'observation selon laquelle la plupart des cellules cancéreuses produisent de l'énergie grâce à un fort taux de glycolyse suivie d'une fermentation d'acide lactique dans le cytosol[4],[5], plutôt que grâce à un taux comparativement bas de glycolyse suivie d'une oxydation du pyruvate dans les mitochondries comme cela se passe dans la majorité des cellules normales[6],[7],[8]. Ce dernier processus est aérobie (utilise de l'oxygène). Les cellules tumorales malignes en se développant rapidement possèdent typiquement des taux de glycolyse jusqu'à 200 fois plus importants que les cellules normales originaires du même tissu ; cela se produit même lorsque l'oxygène est abondant.

L'effet Warburg a été très étudié mais sa nature précise reste floue, ce qui freine l'émergence de projets ayant pour but d'explorer son potentiel thérapeutique[9].

Otto Warburg a émis le postulat selon lequel ce changement dans le métabolisme constitue la cause fondamentale du cancer[10], une affirmation désormais connue sous le nom d'hypothèse de Warburg. Actuellement, les mutations dans les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs sont supposés être responsables de la transformation maligne (passage d'une cellule d'un état "normal" à un état cancéreux), et l'effet Warburg est considéré comme étant un résultat de ces mutations plutôt que leur cause[11],[12].

Explications possibles[modifier | modifier le code]

L'effet Warburg pourrait simplement être une conséquence de dommages aux mitochondries dans un cancer, ou bien une adaptation des tumeurs à un environnement pauvre en oxygène, ou encore le résultat de gènes cancéreux silençant les gènes mitochondriaux, qui sont impliqués dans l'apoptose programmée permettant de tuer les cellules cancéreuses. Cela pourrait également être un effet associé à la prolifération cellulaire. Comme la glycolyse fournit la majorité des éléments nécessaires à cette prolifération, les cellules cancéreuses (ainsi que les cellules prolifératives "normales") ont été proposées comme étant nécessaires à l'activation de la glycolyse, malgré la présence d'oxygène, afin de pouvoir proliférer[13]. Un indice pour cela attribue certains des hauts taux de glycolyse aérobie à une forme surexprimée d'une hexokinase liée aux mitochondries[14], ayant la charge d'amener cette forte activité glycolytique. Dans le cas du cancer du rein, cet effet pourrait être dû à la présence de mutations dans le gène suppresseur de tumeurs de von Hippel-Lindau qui régule positivement les enzymes glycolytiques, dont l'isoforme épissée M2 de la pyruvate kinase[15]. Enfin, une mutation dans le gène TP53 atteint le métabolisme énergétique et augmente la glycolyse dans le cancer du sein[16].

En mars 2008, Lewis C. Cantley et ses collègues ont annoncé que la tumeur M2-PK, une forme de l'enzyme pyruvate kinase, conduit à un effet Warburg. Cette tumeur M2-PK est produite dans toutes les cellules se divisant rapidement et est responsable du fait que les cellules cancéreuses consomment du glucose à un taux accéléré ; en forçant les cellules à passer à la forme alternative de la pyruvate kinase par inhibition de la production de la tumeur M2-PK, leur croissance a été freinée. Les chercheurs ont reconnu le fait que la chimie exacte du métabolisme du glucose avait tendance à varier selon les différentes formes de cancer, mais malgré tout cette tumeur a été identifiée dans tous les tissus cancéreux qu'ils ont testés. Cette forme de l'enzyme n'est pas habituellement rencontrée dans un tissu sain, bien qu'elle soit apparemment nécessaire lorsque les cellules ont besoin de se multiplier rapidement, comme par exemple lors de la cicatrisation des plaies ou l'hématopoïèse[17],[18].

Inhibiteurs de la glycolyse[modifier | modifier le code]

Beaucoup de composés permettant d'inhiber la glycolyse ont été développés, et de tels inhibiteurs constituent actuellement le sujet d'une intense recherche en tant qu'agents anticancer[19] ; parmi eux on trouve le SB-204990, le 2-désoxy-D-glucose (2-DG), le 3-bromopyruvate (3-BrPA), le 3-bromo-2-oxopropionate-1-propyl ester (3-BrOP), le 5-thioglucose et l'acide dichloroacétique (DCA). Des essais cliniques sont en cours pour le 2-DG et le DCA[20].

L'acide alpha-cyano-4-hydroxycinnamique (ACCA;CHC), une petite molécule inhibitrice des transporteurs de monocarboxylate (MCT en anglais, permettant d'empêcher le développement d'acide lactique au sein des tumeurs), a été utilisée avec succès comme cible métabolique en recherche pré-clinique sur des tumeurs du cerveau[21],[22],[23],[24]. Des inhibiteurs MCT à plus forte affinité ont été développés par AstraZeneca et subissent actuellement des essais cliniques[25].

L'acide dichloroacétique (DCA), une petite molécule inhibitrice de la pyruvate déshydrogénase kinase mitochondriale, régule de façon "négative" la glycolyse in vitro et in vivo. Des chercheurs de l'université de l'Alberta ont émis en 2007 la théorie selon laquelle le DCA pourrait avoir des effets thérapeutiques positifs contre beaucoup de types de cancers[26],[27].

Niveaux de glucose dans le sang[modifier | modifier le code]

Il a été montré que de forts taux de glucose accélèrent la prolifération des cellules cancéreuses, alors que la privation de glucose mène à une apoptose. Ces résultats ont entraîné une étude supplémentaire sur les effets d'une restriction de carbohydrates sur la croissance tumorale. Les résultats cliniques montrent qu'un taux moins élevé de glucose sanguin chez des patients cancéreux en phase avancée est corrélé avec de meilleurs pronostics[28].

Modèles alternatifs[modifier | modifier le code]

Un modèle appelé "effet Warburg inverse" décrit des cellules produisant de l'énergie grâce à la glycolyse en n'étant pas des cellules tumorales par des fibroblastes stromaux[29]. Bien que l'effet Warburg existe potentiellement dans certains types de cancer, cela a souligné le besoin d'études plus précises sur le métabolisme des tumeurs[30],[31].

Le reprogrammage métabolique a également été observé dans les maladies neurodégénératives d'Alzheimer et Parkinson. Cette altération métabolique a été mise en évidence par la régulation positive de la phosphorylation oxydative – ce qu'on appelle l'effet Warburg inverse. Cela contraste avec les neurones sains, dans lesquels l'activité synaptique permet un effet Warburg neuronal dont on suppose qu'il est à la base d'une croissance neuronale et d'une plasticité structurale[32],[33], et qu'il contribue à la protection neuronale dépendante de cette activité synaptique, en réduisant le taux d'oxydation phosphorylative et la production de dérivés réactifs de l'oxygène[32],[34],[35].

Métabolisme et épigénétique du cancer[modifier | modifier le code]

L'utilisation des nutriments est drastiquement modifiée lorsque les cellules reçoivent des signaux de prolifération. Des changements métaboliques caractéristiques permettent aux cellules de satisfaire les importantes demandes biosynthétiques associées à la division et la croissance cellulaires. Des changements dans les enzymes glycolytiques à taux limité redirigent le métabolisme en faveur de la croissance et de la prolifération. Le reprogrammage métabolique dans le cancer est largement dû à l'activation oncogénique de voies de transduction de signaux et de facteurs de transcription. Même s'ils sont moins bien connus, les mécanismes épigénétiques contribuent également à la régulation de l'expression de gènes du métabolisme dans le cancer. De façon réciproque, les résultats d'études qui s'accumulent suggèrent que les modifications métaboliques peuvent affecter l'épigénome. Le fait de comprendre le lien entre le métabolisme et l'épigénétique dans les cellules cancéreuses pourrait ouvrir de nouvelles pistes dans la recherche contre le cancer[36].

Notes et références[modifier | modifier le code]

Notes[modifier | modifier le code]

Références[modifier | modifier le code]

  1. (en) J.s. Turner et E.g. Brittain, « Oxygen as a Factor in Photosynthesis », Biological Reviews, vol. 37, no 1,‎ , p. 130–170 (ISSN 1469-185X, DOI 10.1111/j.1469-185X.1962.tb01607.x, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  2. (en) Israel Zelitch, Photosynthesis, Photorespiration, And Plant Productivity, Elsevier, (ISBN 9780323154116, lire en ligne)
  3. (en) Hans Mohr et Peter Schopfer, Plant Physiology, Springer Science & Business Media, (ISBN 9783540580164, lire en ligne)
  4. Khalid O. Alfarouk, Daniel Verduzco, Cyril Rauch et Abdel Khalig Muddathir, « Glycolysis, tumor metabolism, cancer growth and dissemination. A new pH-based etiopathogenic perspective and therapeutic approach to an old cancer question », Oncoscience, vol. 1, no 12,‎ , p. 777–802 (ISSN 2331-4737, PMID 25621294, PMCID PMC4303887, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  5. Khalid O. Alfarouk, « Tumor metabolism, cancer cell transporters, and microenvironmental resistance », Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, vol. 31, no 6,‎ , p. 859–866 (ISSN 1475-6366, PMID 26864256, DOI 10.3109/14756366.2016.1140753, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  6. (en) Khalid O. Alfarouk, Abdel Khalig Muddathir et Mohammed E. A. Shayoub, « Tumor Acidity as Evolutionary Spite », Cancers, vol. 3, no 1,‎ , p. 408–414 (DOI 10.3390/cancers3010408, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  7. (en) Robert A. Gatenby et Robert J. Gillies, « Why do cancers have high aerobic glycolysis? », Nature Reviews Cancer, vol. 4, no 11,‎ , p. 891–899 (ISSN 1474-175X, DOI 10.1038/nrc1478, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  8. (en) Jung-whan Kim et Chi V. Dang, « Cancer9s Molecular Sweet Tooth and the Warburg Effect », Cancer Research, vol. 66, no 18,‎ , p. 8927–8930 (ISSN 0008-5472 et 1538-7445, PMID 16982728, DOI 10.1158/0008-5472.CAN-06-1501, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  9. Maria V. Liberti et Jason W. Locasale, « The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells? », Trends in biochemical sciences, vol. 41, no 3,‎ , p. 211–218 (ISSN 0968-0004, PMID 26778478, PMCID PMC4783224, DOI 10.1016/j.tibs.2015.12.001, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  10. (en) Otto Warburg, « On the Origin of Cancer Cells », Science, vol. 123, no 3191,‎ , p. 309–314 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, PMID 13298683, DOI 10.1126/science.123.3191.309, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  11. John S Bertram, « The molecular biology of cancer », Molecular Aspects of Medicine, vol. 21, no 6,‎ , p. 167–223 (DOI 10.1016/S0098-2997(00)00007-8, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  12. (en) Dan Grandér, « How do mutated oncogenes and tumor suppressor genes cause cancer? », Medical Oncology, vol. 15, no 1,‎ , p. 20–26 (ISSN 1357-0560 et 1432-0851, DOI 10.1007/BF02787340, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  13. (en) « The Warburg Effect: Why and How Do Cancer Cells Activate Glycolysis in the Presence of Oxygen? », sur http://www.eurekaselect.com (consulté le 3 août 2017)
  14. (en) Ernesto Bustamante et Peter L. Pedersen, « High aerobic glycolysis of rat hepatoma cells in culture: Role of mitochondrial hexokinase », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 74, no 9,‎ , p. 3735–3739 (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, PMID 198801, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  15. (en) Richard D. Unwin, Rachel A. Craven, Patricia Harnden et Sarah Hanrahan, « Proteomic changes in renal cancer and co-ordinate demonstration of both the glycolytic and mitochondrial aspects of the Warburg effect », PROTEOMICS, vol. 3, no 8,‎ , p. 1620–1632 (ISSN 1615-9861, DOI 10.1002/pmic.200300464, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  16. Hajnalka Harami-Papp, Lőrinc S. Pongor, Gyöngyi Munkácsy et Gergő Horváth, « TP53 mutation hits energy metabolism and increases glycolysis in breast cancer », Oncotarget, vol. 7, no 41,‎ , p. 67183–67195 (ISSN 1949-2553, DOI 10.18632/oncotarget.11594, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  17. (en) Heather R. Christofk, Matthew G. Vander Heiden, Marian H. Harris et Arvind Ramanathan, « The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth », Nature, vol. 452, no 7184,‎ , p. 230–233 (ISSN 0028-0836, DOI 10.1038/nature06734, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  18. (en) Peter L. Pedersen, « Warburg, me and Hexokinase 2: Multiple discoveries of key molecular events underlying one of cancers’ most common phenotypes, the “Warburg Effect”, i.e., elevated glycolysis in the presence of oxygen », Journal of Bioenergetics and Biomembranes, vol. 39, no 3,‎ , p. 211 (ISSN 0145-479X et 1573-6881, DOI 10.1007/s10863-007-9094-x, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  19. (en) H. Pelicano, D. S. Martin, R.-H. Xu et P. Huang, « Glycolysis inhibition for anticancer treatment », Oncogene, vol. 25, no 34,‎ , p. 4633–4646 (ISSN 0950-9232, DOI 10.1038/sj.onc.1209597, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  20. (en) Soroush Niknamian, « Nutritional Ketosis Condition and Specific Ketogenic Diet, May Benefit Cancer Patients as an Alternative Treatment by Sudden Change in the Metabolic State of Cancer Cells. », International Science and Investigation journal, vol. 5, no 5,‎ , p. 28–48 (ISSN 2251-8576, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  21. Chaim B. Colen, « Gene therapy and radiation of malignant glioma by targeting glioma specific lactate transporter », Wayne State University Library,‎ (lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  22. Chaim B. Colen, Navid Seraji-Bozorgzad, Brian Marples et Matthew P. Galloway, « Metabolic Remodeling of Malignant Gliomas for Enhanced Sensitization during Radiotherapy: An In Vitro Study », Neurosurgery, vol. 59, no 6,‎ , p. 1313–1324 (ISSN 0148-396X, PMID 17277695, PMCID PMC3385862, DOI 10.1227/01.NEU.0000249218.65332.BF, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  23. Chaim B Colen, Yimin Shen, Farhad Ghoddoussi et Pingyang Yu, « Metabolic Targeting of Lactate Efflux by Malignant Glioma Inhibits Invasiveness and Induces Necrosis: An In Vivo Study », Neoplasia (New York, N.Y.), vol. 13, no 7,‎ , p. 620–632 (ISSN 1522-8002, PMID 21750656, PMCID PMC3132848, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  24. Saroj P. Mathupala, Chaim B. Colen, Prahlad Parajuli et Andrew E. Sloan, « Lactate and malignant tumors: A therapeutic target at the end stage of glycolysis », Journal of Bioenergetics and Biomembranes, vol. 39, no 1,‎ , p. 73–77 (ISSN 0145-479X, PMID 17354062, PMCID PMC3385854, DOI 10.1007/s10863-006-9062-x, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  25. (en) « A Phase I Trial of AZD3965 in Patients With Advanced Cancer - Full Text View - ClinicalTrials.gov », sur www.clinicaltrials.gov (consulté le 3 août 2017)
  26. Sébastien Bonnet, Stephen L. Archer, Joan Allalunis-Turner et Alois Haromy, « A Mitochondria-K+ Channel Axis Is Suppressed in Cancer and Its Normalization Promotes Apoptosis and Inhibits Cancer Growth », Cancer Cell, vol. 11, no 1,‎ , p. 37–51 (DOI 10.1016/j.ccr.2006.10.020, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  27. (en) James G. Pan et Tak W. Mak, « Metabolic Targeting as an Anticancer Strategy: Dawn of a New Era? », Sci. STKE, vol. 2007, no 381,‎ , pe14–pe14 (ISSN 1525-8882, PMID 17426345, DOI 10.1126/stke.3812007pe14, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  28. Rainer J Klement et Ulrike Kämmerer, « Is there a role for carbohydrate restriction in the treatment and prevention of cancer? », Nutrition & Metabolism, vol. 8,‎ , p. 75 (ISSN 1743-7075, PMID 22029671, PMCID PMC3267662, DOI 10.1186/1743-7075-8-75, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  29. Minjong Lee et Jung-Hwan Yoon, « Metabolic interplay between glycolysis and mitochondrial oxidation: The reverse Warburg effect and its therapeutic implication », World Journal of Biological Chemistry, vol. 6, no 3,‎ , p. 148–161 (ISSN 1949-8454, PMID 26322173, PMCID PMC4549759, DOI 10.4331/wjbc.v6.i3.148, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  30. Stephanos Pavlides, Diana Whitaker-Menezes, Remedios Castello-Cros et Neal Flomenberg, « The reverse Warburg effect: Aerobic glycolysis in cancer associated fibroblasts and the tumor stroma », Cell Cycle, vol. 8, no 23,‎ , p. 3984–4001 (ISSN 1538-4101, PMID 19923890, DOI 10.4161/cc.8.23.10238, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  31. (en) Khalid O. Alfarouk, Mohammed E. A. Shayoub, Abdel Khalig Muddathir et Gamal O. Elhassan, « Evolution of Tumor Metabolism might Reflect Carcinogenesis as a Reverse Evolution process (Dismantling of Multicellularity) », Cancers, vol. 3, no 3,‎ , p. 3002–3017 (DOI 10.3390/cancers3033002, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  32. a et b Carlos Bas-Orth, Yan-Wei Tan, David Lau et Hilmar Bading, « Synaptic Activity Drives a Genomic Program That Promotes a Neuronal Warburg Effect », The Journal of Biological Chemistry, vol. 292, no 13,‎ , p. 5183–5194 (ISSN 0021-9258, PMID 28196867, PMCID PMC5392666, DOI 10.1074/jbc.M116.761106, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  33. Manu S. Goyal, Michael Hawrylycz, Jeremy A. Miller et Abraham Z. Snyder, « Aerobic glycolysis in the human brain is associated with development and neotenous gene expression », Cell metabolism, vol. 19, no 1,‎ , p. 49–57 (ISSN 1550-4131, PMID 24411938, PMCID PMC4389678, DOI 10.1016/j.cmet.2013.11.020, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  34. Jordan T. Newington, Andrea Pitts, Andrew Chien et Robert Arseneault, « Amyloid Beta Resistance in Nerve Cell Lines Is Mediated by the Warburg Effect », PLoS ONE, vol. 6, no 4,‎ (ISSN 1932-6203, PMID 21541279, PMCID PMC3082554, DOI 10.1371/journal.pone.0019191, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  35. Jordan T. Newington, Tim Rappon, Shawn Albers et Daisy Y. Wong, « Overexpression of Pyruvate Dehydrogenase Kinase 1 and Lactate Dehydrogenase A in Nerve Cells Confers Resistance to Amyloid β and Other Toxins by Decreasing Mitochondrial Respiration and Reactive Oxygen Species Production », The Journal of Biological Chemistry, vol. 287, no 44,‎ , p. 37245–37258 (ISSN 0021-9258, PMID 22948140, PMCID PMC3481323, DOI 10.1074/jbc.M112.366195, lire en ligne, consulté le 3 août 2017)
  36. (en) « Interplay between Epigenetics & Cancer Metabolism », sur http://www.eurekaselect.com (consulté le 3 août 2017)