Déficit en alpha 1-antitrypsine

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Technique de coloration au PAS : alpha-antitrypsine qui s’accumule dans les lysozomes des hépatocytes

Le déficit en alpha-1-antitrypsine est une maladie génétique, caractérisée par des taux réduits d'alpha 1-antitrypsine (AAT) dans le sang. La mutation la plus fréquente du gène codant pour la protéine (SERPINA1) exprime une forme multimérique ou repliée de cet enzyme (il existe plus de 100 isoformes donc plusieurs mutations sont possibles). De ce fait, elle s'accumule dans les hépatocytes et ne peut pas être excrétée. Ceci entraîne un risque accru de développer un emphysème panlobulaire, et, dans certains cas, une maladie hépatique.

Épidémiologie[modifier | modifier le code]

  • Les descendants d'Européens du nord ont le plus gros risque d'être porteurs de la maladie. Quatre pour cent portent l'allèle PiZ (homozygote). L'incidence de la maladie est d'environ 1 sur 5 000[1].
  • Le tabagisme[2], le fait d'être un garçon ou d'être asthmatique[3], semblent majorer le risque d'atteinte pulmonaire.

Physiopathologie[modifier | modifier le code]

Voir l'article alpha 1-antitrypsine pour une discussion des divers génotypes et phénotypes associés au déficit en AAT.

L'alpha-1-antitrypsine est une glycoprotéine de la famille des serpines, stockée et sécrétée par le foie en cas d'inflammation. Elle est inhibitrice des sérines protéases (comme la trypsine, la chymotrypsine, la thrombine, la plasmine, les lipases, l'élastase). De ce fait, elle protège les tissus contre des enzymes produites par des cellules inflammatoires, particulièrement l'élastase. On la trouve dans le sang humain à des taux de 1,5 à 3,5 grammes/litre.

Il arrive que les polymorphonucléaires neutrophiles circulants dans le sang libèrent de manière inopportune un peu d'élastase. Il est important d'inhiber son activité, c'est là qu'entrent en jeu les alpha-1-antitrypsines.

Maladies associées[modifier | modifier le code]

Le déficit en α1-antitrypsine a été associé à de nombreuses maladies :

Signes et symptômes[modifier | modifier le code]

La plupart des patients sont asymptomatiques. La maladie peut entraîner des symptômes :

  • Un emphysème pulmonaire responsable de troubles respiratoires : essentiellement une dyspnée (essoufflement), parfois toux ou respiration sifflante. Il peut être accompagné d'une dilatation des bronches dans un quart des cas[5]. En effet, les poumons sont remplis d'élastine. Si on a trop d'élastase dans le sang parce qu'elle ne peut pas être dégradée par l'alpha-1-antitrypsine, on risque de dégrader les fibres élastiques de cette armature.
  • Des anomalies du foie car les hépatocytes sont abîmés par l'accumulation de alpha-1-antitrypsine. Les hépatocytes se nécrosent, on osbserve une réaction inflammatoire et une fibrose, pouvant aller jusqu'à la cirrhose, dont les complications principales sont : une hypertension portale (entraînant parfois des varices oesophagiennes), une hyperammoniémie (l'effet détoxifiant du foie étant amoindri), un ictère, un manque de sécrétion de protéines hépatiques. Ceci pouvant nécessiter une transplantation hépatique.

Ces manifestations peu spécifiques font que le diagnostic est souvent retardé[6].

Plus rarement, la maladie peut se manifester par des atteintes de la peau de type vascularite nécrosante[7].

Diagnostic[modifier | modifier le code]

Il peut être fait par le dosage de l'alpha 1-antitrypsine dans le sang : il est effondré dans la forme homozygote mais peut être sensiblement normal chez les hétérozygotes. Cette analyse peut être éventuellement complétée par le phénotypage de la protéine, qui peut orienter vers certaines variantes génétiques.

L'analyse génétique par des kits commerciaux permet de distinguer les deux principaux variants (PI*S et PI*Z)[8].

Traitement[modifier | modifier le code]

La prise en charge du déficit a fait l'objet de recommandations publiées en 2003 par l'American Thoracic Society et l'European Respiratory Society[9].

Le déficit en alpha 1-antitrypsine ne peut être guéri, mais il est possible de ralentir l'évolution de la maladie, grâce à une bonne hygiène de vie et à un traitement substitutif.

Les traitements sont plus ou moins efficaces en fonction du degré d'importance de la maladie. À faible évolution, seule une bonne hygiène de vie est nécessaire. Le traitement de l'emphysème n'a rien de spécifique : bronchodilatateurs et corticoïdes.

Hygiène de vie[modifier | modifier le code]

Ne pas fumer activement ou passivement est un moyen plutôt efficace de ralentir l'évolution de la maladie.

La vaccination contre les différentes maladies atteignant le foie ou les poumons, telles que l'hépatite A et B, la grippe, la pneumonie, est conseillée.

Traitement substitutif[modifier | modifier le code]

Il vise à augmenter la concentration de la protéine alpha-1 antitrypsine dans le corps à l'aide de l'injection de cette protéine. Les injections sont administrées une fois par semaine pour le reste de la vie du patient. L'efficacité sur une atteinte pulmonaire établie n'est que marginale[10]. Le coût de ce traitement, qui doit être prolongé toute la vie, est important (pouvant atteindre 150 000 dollars annuellement en 2009)[8]. Son intérêt, en cas d'atteinte du foie, reste inconnu.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. (en) O'Brien ML, Buist NR, Murphey WH, « Neonatal screening for alpha1-antitrypsin deficiency » J Pediatr. 1978;92:1006-1010.
  2. Mayer AS, Stoller JK, Vedal S et al. « Risk factors for symptom onset in PI*Z alpha-1 antitrypsin deficiency » Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006;1:485-492.
  3. (en) Demeo DL, Sandhaus RA, Barker AF et al. « Determinants of airflow obstruction in severe alpha-1-antitrypsin deficiency » Thorax 2007;62:806-813.
  4. (en) Chen B, Wen Y, Polan ML, « Elastolytic activity in women with stress urinary incontinence and pelvic organ prolapse », Neurourol Urodyn, vol. 23, no 2,‎ , p. 119-26. (PMID 14983422, DOI 10.1002/nau.20012) modifier
  5. (en) Parr DG, Guest PG, Reynolds JH, Dowson LJ, Stockley RA, « Prevalence and impact of bronchiectasis in alpha 1-antitrypsin deficiency » Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:1215-1221.
  6. (en) Stoller JK, Sandhaus RA, Turino G, Dickson R, Rodgers K, Strange C, « Delay in diagnosis of alpha 1-antitrypsin deficiency: a continuing problem » Chest. 2005;128:1989-1994.
  7. (en) Mazodier P, Elzouki AN, Segelmark M, Eriksson S, « Systemic necrotizing vasculitides in severe alpha 1-antitrypsin deficiency » QJM. 1996;89:599-611. [PDF] PMID 8935481 DOI:10.1093/qjmed/89.8.599
  8. a et b (en) Silverman EK, Sandhaus RA, « Alpha1-Antitrypsin Deficiency » N Eng J Med. 2009;360:2749-2757. DOI:10.1056/NEJMcp0900449
  9. (en) American Thoracic Society/European Respiratory Society statement, « Standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency » Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:818-900.
  10. (en) Dirksen A, Dijkman JH, Madsen F et al. « A randomized clinical trial of alpha(1)-antitrypsin augmentation therapy » Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:1468-1472.

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Voir aussi[modifier | modifier le code]

  • Fiche Orphanet sur le déficit en alpha 1-antitrypsine www.orpha.net