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Corynebacterium diphtheriae

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Corynebacterium diphtheriae
Description de cette image, également commentée ci-après
C. diphtheriae (ici en MO après coloration au bleu de méthylène de Loeffler) est l'agent infectieux responsable de la diphtérie
Classification LPSN
Domaine Bacteria
Règne Bacillati
Phylum Actinomycetota
Classe Actinomycetes
Ordre Mycobacteriales
Famille Corynebacteriaceae
Genre Corynebacterium

Espèce

Corynebacterium diphtheriae
(Kruse 1886) Lehmann & Neumann 1896

Synonymes

  • « Bacillus diphtheriae » Kruse 1886

Corynebacterium diphtheriae (historiquement « bacille de Klebs-Loeffler ») est une espèce de bacilles à Gram positif de la famille des Corynebacteriaceae. Elle est l'espèce type du genre Corynebacterium. Avec les autres Corynébactéries du « complexe Corynebacterium diphtheriae », c'est un agent pathogène humain responsable d'une grave maladie toxinique, la diphtérie, difficilement curable mais heureusement accessible à la prévention vaccinale.

Caractères morphologiques

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C. diphtheriae est un organisme anaérobie facultatif à Gram positif, caractérisé par des bâtonnets (bacilles) non encapsulés, non sporulés, immobiles, droits ou incurvés, de coloration souvent granuleuse[1]. Les cellules sont d'une longueur de 1 à 8 µm et d'une largeur de 0,3 à 0,8 µm, disposés en palissades et en lettres V, aux extrémités souvent renflées. Les bâtonnets forment des amas ramifiés en culture (ressemblant à des « lettres chinoises »). C'est un microorganisme strictement parasite des humains[1]. Il produit la toxine diphtérique, une exotoxine de nature protéique de 62 kDa, responsable des signes de la diphtérie. L'inactivation de cette toxine par un antisérum (anatoxine) est à la base de la vaccination antidiphtérique.

Caractères biochimiques

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L'espèce C. diphtheriae ne possède pas de pyrazinamidase, ce qui la différencie des espèces C. pseudodiphtheriticum et C. xerosis[1]. Le biovar C. diphtheriae intermedius est le seul biovar lipophile. Les différents biovars de C. diphtheriae peuvent être distingués selon certaines caractéristiques biochimiques, notamment leur capacité à réduire les nitrates et fermenter le glycogène[2] :

  • Corynebacterium diphtheriae biovar gravis : nitrate +, glycogène + ;
  • Corynebacterium diphtheriae biovar intermedius : nitrate +, glycogène - ;
  • Corynebacterium diphtheriae biovar belfanti : nitrate -, glycogène - ;
  • Corynebacterium diphtheriae biovar mitis : nitrate +, glycogène -.

Écologie

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Il s'agit d'un germe se transmettant de personne à personne par des particules de salive en aérosol, provenant de malades ou porteurs de germes (il peut y en avoir 3 à 5 % durant les périodes d'épidémie). Il est relativement résistant dans les milieux extérieurs.

Pouvoir pathogène

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Article détaillé : diphtérie.

La diphtérie est une angine pseudomembraneuse : il s'agit d'un exsudat sérofibrineux coagulé adhérant aux tissus sous-jacents. L'angine est généralement bilatérale. Le début est insidieux, elle apparaît après une incubation de 2 à 5 jours. Le nez est généralement aussi infecté (mais la diphtérie nasale isolée est plus rare et moins grave). Plus rares encore sont la diphtérie du conduit auriculaire ou la diphtérie d'une plaie cutanée (surtout tropicale).

Deux mécanismes peuvent entraîner la mort dans la diphtérie :

  • le croup c'est-à-dire l'extension de l'infection pseudo-membraneuse au larynx, d'où mort par étouffement. Fréquente au début du XXe siècle (tout médecin généraliste avait dans sa trousse le matériel pour pratiquer une trachéotomie à domicile), cette complication est aujourd'hui rarissime : les cas actuels de laryngites obstruantes (« faux-croup ») sont plutôt dus soit à Haemophilus influenzae, soit au Myxovirus para-influenzae, soit à la forme atténuée du bacille de Klebs-Loeffler[3], soit à Bordetella pertussinum, vecteur de la coqueluche qui donne de faux-croup (référence : Manuel Merck édition du centenaire). Des cas d'angines pseudomembraneuses à C. haemolyticum ont été rapportés[4] qui indiquent l'autre taxonomie de Corynebacterium diphteriae, qui est le bacille de Klebs-Loeffler ;
  • la toxine qui a pour organes cibles principaux le myocarde et les surrénales. La dose mortelle pour l'homme est d'environ 0,02 mg.

C. diphtheriae est une bactérie toxinogène, elle se multiplie au niveau du rhinopharynx où elle excrète une exotoxine. Cette dernière, avec son action localisée au rhinopharynx, entraîne une angine diphtérique pseudomembraneuse. La fausse membrane entraîne l'obturation du nasopharynx et mort par asphyxie. Quand la toxine diffuse dans la voie sanguine, elle atteint le cœur, les reins et le Système nerveux central, entraînant la paralysie.

Épidémiologie

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L'épidémiologie est très nettement influencée par la vaccination : dans toute communauté dont au moins 75 % des membres sont vaccinés la diphtérie devient rare ou même disparaît. La mortalité (5 à 10 %) est influencée par la rapidité du diagnostic et du traitement.

Taxonomie

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Le nom correct complet (avec auteur) de ce taxon est Corynebacterium diphtheriae (Kruse 1886) Lehmann & Neumann 1896[5].

Historique

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C'est T.A.E. Klebs qui décrit pour la première fois C. diphteriae en 1883 sous le nom de « bacille diphtérique » dans une conférence donnée au 2ème congrès de médecine interne à Wiesbaden[6]. Il y expose l'anatomie pathologique des lésions diphtériques et remarque que, dans un certain nombre de cas, la létalité de la maladie ne s'explique pas (ou pas uniquement) par une prolifération bactérienne. F. Loeffler lui consacre en 1884 une monographie dans laquelle il présente une méthode de culture, le milieu Loeffler au sérum coagulé, qui donne des résultats de laboratoire reproductibles[7].

Le précis de microbiologie médicale publié en 1886 par C. Flügge contient la première description de cette espèce sous un nom binomial (invalide) : « Bacillus diphtheriae » [8]. Ce n'est qu'en 1896 que le nom binomial actuel et valide, Corynebacterium diphtheriae, apparaît dans un atlas médical publié par K.B. Lehmann (en) et R.O. Neumann (en)[9].

Étymologie

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L'étymologie du som spécifique est la suivante : diph.the’ri.ae. Gr. fem. n. diphthera, pièce de cuir; N.L. fem. n. diphtheria, une maladie dans laquelle une membrane coriace se forme dans la gorge; N.L. gen. fem. n. diphtheriae, de la diphtheria »[5].

Propriétés bactériologiques

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Morphologie

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Dimensions : 3 à 8 micromètres sur 0,5 à 1,0 micromètre. Les pseudodiphtériques sont souvent plus courts (plus ou moins 1 à 2 micromètres) et trapus ; leur coloration est moins granuleuse (ces différences ne sont que relatives).

Culture

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Développement peu caractéristique sur les milieux usuels.

Toxine

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  • Protéine antigéniquement identique, quelle que soit la souche productrice. C'est une protéine de poids moléculaire d'environ 72kDa.
  • Elle inhibe la synthèse des protéines en inactivant la transférase des acides aminés au niveau des ribosomes des cellules de mammifères (les ribosomes bactériens sont insensibles). Les cellules du myocarde et des surrénales sont les plus sensibles. En outre, dans 10 % des cas, on peut observer des paralysies tardives (10e au 30e jour), réversibles, généralement peu graves (limitées aux muscles pharyngés et oculomoteurs).
  • La capacité d'élaborer cette toxine dépend de la présence d'un bactériophage. Une souche non toxigène le devient si elle est lysogénisée par ce phage, dit « phage bêta ».
  • In vitro, au-dessus ou en dessous d'une concentration optimale de 100 gamma/ml de fer, il n'y a que peu ou pas de production de toxine. S'il y a davantage de fer, les molécules de cette protéine s'y unissent pour former du cytochrome b, non toxique. La toxine serait donc une protéine entrant dans la composition du cytochrome dont la synthèse reste incomplète par manque de fer.

Méthodes de diagnostic

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Comme il n'y a guère de réaction sérologique d'intérêt pratique, le diagnostic est fondé sur la mise en évidence du bacille dans le produit d'écouvillonnage de la gorge et/ou du nez (l'écouvillon nasal est surtout important pour la recherche des porteurs de germes ou chez les malades dont la gorge est partiellement désinfectée par des pastilles antiseptiques ou antibiotiques mais il faut, de préférence faire ces prélèvements avant l'administration d'antibiotiques. S'agissant de la diphtérie induite par le bacille de Klebs-Loeffler, le test d'Elek est vivement recommandé. Diagnostic : La diphtérie doit être évoquée systématiquement devant une angine à fausses membranes ou une ulcération cutanée subaiguë pseudo-membraneuse. Le diagnostic de diphtérie constitue une des urgences du laboratoire de microbiologie. L'isolement s'effectue à partir d'écouvillons de prélèvements rhinopharyngés, de membranes ou de prélèvements cutanés. À partir de ces échantillons le plus souvent polymicrobiens, l'isolement des colonies suspectes nécessite un milieu sélectif. Toutes les corynébactéries du complexe diphtheriae isolées par les laboratoires de microbiologie doivent être adressées en urgence au CNR des Corynebactéries pour la recherche du gène de la toxine et l’identification de l’espèce. Devant une suspicion de diphtérie, un échantillon de fausses membranes doit être envoyé simultanément au CNR. Pour la confirmation bactériologique d'une diphtérie, le CNR doit être averti et être destinataire des renseignements cliniques et épidémiologiques — séjour à l'étranger, profession, statut vaccinal, contact avec un ou des animaux, etc. — recueillies lors du signalement initial. L’envoi au CNR ne doit pas différer la mise en route urgente du traitement devant toute suspicion clinique de diphtérie.

Méthodes :

  • isolement/identification + recherche toxinogenèse (gène tox + production in vitro (Elek))+ antibiogramme ;
  • des échantillons de sérum du patient doivent être obtenus avant toute sérothérapie (sérothèque et envoi au CNR). La détermination du titre en anticorps antitoxine diphtérique peut permettre de déterminer, en fonction du statut vaccinal, si la bactérie isolée exprimait la toxine.

Traitement : Sérothérapie administrée sans retard si signes toxiniques avant même confirmation de la présence du gène codant la toxinediphtérique (tox+), pour neutraliser la toxine le plus rapidement possible (faire demande d'Autorisation temporaire d'utilisation nominative ATU).

Antibiothérapie à ajuster en fonction de l'antibiogramme : Pénicilline G en intramusculaire en fonction du poids, associée à Pyostacine et à Erythromycine. Durée du traitement 21 jours. ou moins efficace

Amoxicilline 3 g par jour chez l'adulte en trois prises (voie orale ou IV), macrolides en cas d'allergies aux bêta-lactamines. Durée de traitement pendant 14 jours sauf pour azithromycine pendant trois jours (modalités faire un lien avec rapport HCSP 2011). S'assurer de la négativité des prélèvements de gorge (ou cutanés) sous traitement à J15 et J16 (J7 et J8 pour azithromycine) en raison de rechute précoce possible après traitement.

Examen microscopique

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Inefficace au point de vue diphtérie, il faut cependant, avec tout écouvillon d'angine, faire un frottis au Gram pour détecter la présence éventuelle de l'association fusospirillaire de Vincent.

Culture

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Tout écouvillon d'angine sera ensemencé sur une gélose au sang pour la détection du streptocoque bêta-hémolytique. La détection du bacille diphtérique repose sur l'emploi des 2 milieux suivants :

  • sérum coagulé : milieu de Loeffler contenant 3/4 de sérum de bœuf et 1/4 de bouillon coagulé à 80 °C. Ce milieu n'est pas vraiment sélectif mais les corynébactéries s'y développent beaucoup plus vite (12 à 18 h.) que les autres germes et, en outre, c'est dans les préparations faites à partir de sérum coagulé que la morphologie du bacille diphtérique est la plus typique. C'est donc un milieu pour un diagnostic rapide mais présomptif car le germe « suspect » doit être isolé et différencié des pseudodiphtériques, ce qui prend plusieurs jours ;
  • milieux au sang additionné de tellurite (0,02²%) qui sont plus sélectifs mais plus lents (36 à 48 heures). Le bacille diphtérique y donne des colonies noires (réduction du tellurite), rugueuses ou lisses selon les souches. Mais des pseudodiphtériques et des staphylocoques peuvent aussi pousser sur ces milieux en donnant des colonies noires : les colonies suspectes doivent donc être repiquées et identifiées. Outre les caractères biochimiques, on peut rechercher si la souche est productrice de toxine. Cette recherche peut se faire in vivo : inoculation intradermique au cobaye ou au lapin (infiltration et nécrose) ou injection sous-cutanée au cobaye (action létale), un animal témoin étant protégé par du sérum antidiphtérique. On peut aussi révéler la toxine in vitro par la méthode d'Elek : inoculation des souches à tester en stries parallèles sur gélose avec une bandelette de papier buvard imprégnée d'antitoxine disposée perpendiculairement aux ensemencements : par immunodiffusion, il se forme une ligne de précipitation à l'intersection des souches toxigènes avec l'antitoxine.

Vaccination

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La vaccination préventive est obligatoire dans de nombreux pays.

Traitement

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Le traitement curatif doit comporter avant tout la sérothérapie antitoxique. Celle-ci sera d'autant plus efficace que son administration aura été précoce. La mortalité de la diphtérie est de

  • 0 % si le sérum est injecté le 1er jour
  • 4 % si le sérum est injecté le 2e jour
  • 11 % si le sérum est injecté le 3e jour
  • 17 % si le sérum est injecté le 4e jour
  • 20 % si le sérum est injecté le 5e jour ou au-delà.

Les antibiotiques ne jouent dans le traitement qu'un rôle accessoire. Leur utilité principale est d'accélérer la disparition du germe chez les individus restant porteurs de germes après guérison.

Toxine diphtérique

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Article détaillé : toxine diphtérique.

La toxine diphtérique est une exotoxine pantrope (n'ayant pas de spécificité cellulaire) de 58 kDa composée de 3 sous-unités :

  • la chaîne T : domaine de translocation ;
  • la chaine C : domaine catalytique ;
  • la chaîne R : domaine récepteur aux cellules.
Fig. 1 : Mode d'action de la toxine diphtérique.

Le mode d'action de la toxine est schématisée figure 1 :

  1. fixation du domaine R sur son récepteur membranaire ;
  2. internalisation du complexe toxine-récepteur et formation d'un endosome ;
  3. interaction du domaine T avec la membrane de l'endosome, puis, sous l'influence du pH de l'endosome, translocation de la toxine et libération du domaine C dans le cytoplasme ;
  4. action du domaine C en agissant par ADP-ribosylation. Il bloque le facteur d'élongation (EF-2) qui transforme le GTP en GDP (mouvement des ribosomes sur l'ARN messager) en agissant sur le complexe EF-2-ADP-ribosome.

Remarques :

  1. C. pseudotuberculosis et C. ulcerans peuvent également héberger le prophage β et devenir toxinogènes ;
  2. certaines souches de C. diphtheriae non toxinogènes (tox-) peuvent déterminer des angines, sinusites pouvant se compliquer en septicémies, arthrites, endocardites…

Sensibilité aux antibiotiques

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La bactérie est sensible à la majorité des antibiotiques, tels les pénicillines, l'ampicilline, les céphalosporines, les quinolones, le chloramphénicol, les tétracyclines, le céfuroxime et le triméthoprime.

Génétique

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Le génome de C. diphtheriae est constitué d'un seul chromosome circulaire, d'une taille de 2,5 Mb, et ne contient pas de plasmides[10]. Son génome est caractérisé par un biais de composition extrême, avec un taux de GC nettement plus élevé près de l'origine de réplication qu'au terminus de réplication, situé aux alentours de 740 kb[11].

La forte teneur en GC du chromosome de C. diphtheriae contribue à la grande diversité génétique de cette espèce. Chez d'autres bactéries, on observe souvent une diminution de la teneur en G+C à proximité du site de réplication, mais cette diminution est particulièrement marquée chez C. diphtheriae. La réplication du chromosome est l'un des mécanismes impliqués dans ce phénomène pour ce génome[11].


Notes et références

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  1. ↑ a b et c John R. Murphy, « Corynebacterium Diphtheriae », dans Medical Microbiology, University of Texas Medical Branch at Galveston, (ISBN 978-0-9631172-1-2, PMID 21413281, lire en ligne)
  2. ↑ (en) J S Thompson, D R Gates-Davis et D C Yong, « Rapid microbiochemical identification of Corynebacterium diphtheriae and other medically important corynebacteria », Journal of Clinical Microbiology, vol. 18, no 4,‎ , p. 926–929 (ISSN 0095-1137 et 1098-660X, PMID 6355166, PMCID 270932, DOI 10.1128/jcm.18.4.926-929.1983, lire en ligne, consulté le )
  3. ↑ H. Barbier et G. Ulmann, Bactériologie : nouvelles recherches bactériologiques et cliniques, prophylaxie et traitement, Éditions J.-B. Baillière
  4. ↑ E.Pilly 17e édition, page 342
  5. ↑ a et b List of Prokaryotic names with Standing in Nomenclature (LPSN), consulté le 10 avril 2025.
  6. ↑ Klebs TAE « Ueber Diphtherie » in: Verhandlungen des Congresses für innere Medizin – Zweiter Congress, gehalten zu Wiesbaden, 18.–23. April 1883. Wiesbaden : 1883, Verlag von J.F. Bergman, pp. 139-154. Accès libre (ouvrage en allemand).
  7. ↑ Loeffler F. Untersuchungen über die Bedeutung der Mikroorganismen für die Entstehtung der Diphtherie beim Menschen, bei der Taube und beim Kalbe. Berlin : 1884, L. Schumacher. Accès libre (ouvrage en allemand).
  8. ↑ Flügge C. Die Mikroorganismen : mit besonderer Berücksichtigung der Ätiologie der Infektionskrankheiten. Leipzig : F.C.W. Vogel, 1886, p. 225. Accès libre (ouvrage en allemand)
  9. ↑ Lehman KB & Neumann RO. Lehmann's Medicin, Handatlanten, Band X (Atlas und Grundriss der Bakteriologie und Lehrbuch der speziellen bakteriologischen Diagnostik. Theil II: Text). München : J.F. Lehmann (ed.), 1896, p. 350. Accès libre (ouvrage en allemand).
  10. ↑ « The complete genome sequence and analysis of Corynebacterium diphtheriae NCTC13129 », Nucleic Acids Research, vol. 31, no 22,‎ , p. 6516–6523 (PMID 14602910, PMCID 275568, DOI 10.1093/nar/gkg874)
  11. ↑ a et b Cerdeño-Tárraga, Efstratiou, Dover et Holden, « The complete genome sequence and analysis of Corynebacterium diphtheriae NCTC13129 », Nucleic Acids Research, vol. 31, no 22,‎ , p. 6516–6523 (ISSN 0305-1048, PMID 14602910, PMCID 275568, DOI 10.1093/nar/gkg874)

Publication originale

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  • Lehmann KB, Neumann R. Atlas und Grundriss der Bakteriologie und Lehrbuch der speziellen bakteriologischen Diagnostik, 1st ed. J.F. Lehmann, München, 1896.

Liens externes

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