Chlorure de cétalkonium

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Chlorure de cétalkonium
Chlorure de cétalkonium
Identification
Nom UICPA chlorure de benzylhexadécyldiméthylazanium
No CAS 122-18-9
PubChem 31202
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C25H46ClN  [Isomères]
Masse molaire[1] 396,092 ± 0,025 g/mol
C 75,81 %, H 11,71 %, Cl 8,95 %, N 3,54 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le chlorure de cétalkonium (abréviation CKC) est un ammonium quaternaire de la famille des chlorures d'alkylbenzyldiméthylammonium, où l'alkyl est une chaîne en C16 (16 atomes de carbone). Il est utilisé dans les produits pharmaceutiques et dispositifs médicaux, soit comme excipient (Cationorm, Retaine MGD), soit comme principe actif (Bonjela, Pansoral). On peut le trouver en très petite quantité dans le chlorure de benzalkonium (moins de 5 % du mélange total).

Propriétés[modifier | modifier le code]

À 20 °C, le chlorure de cétalkonium est soluble dans les alcools, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le propylène glycol, les solutions de sorbitol, le glycérol, les éthers, légèrement soluble dans l'eau (2 mg·ml-1 à 25 °C) et facilement soluble dans les huiles (triglycérides et huiles paraffiniques).

Disponibilité[modifier | modifier le code]

Le chlorure de cétalkonium en tant que matière première est vendu sous forme de poudre blanche cristalline.

Utilisations[modifier | modifier le code]

Le chlorure de cétalkonium peut être utilisé dans différentes applications en fonction de sa concentration.

Agent anti-infectieux[modifier | modifier le code]

Il peut être utilisé comme principe actif en solutions ou gels pour application buccale pour le huile-dans-eau traitement d'appoint de courte durée des douleurs liées aux états inflammatoires et ulcéreux de la muqueuse buccale tels que le Pansoral (Laboratoires Pierre Fabre) ou le Bonjela (Reckitt Benckiser Healthcare). La concentration usuelle du chlorure de cétalkonium dans ces produits est de 0,01 % (masse/masse). Toutefois, ses propriétés antibactériennes ne sont que moyennement puissantes en raison de sa faible solubilité dans l'eau. Par exemple, les pharmacopées américaines et européennes obligent les fournisseurs de chlorure de benzalkonium à limiter sa présence dans le mélange à moins de 5 % en masse/masse à la faveur des chaînes ammonium quaternaire plus petites : n-C12H25 et n-C14H29 plus puissantes contre les micro-organismes.

Tensio-actif cationique[modifier | modifier le code]

Le chlorure de cétalkonium peut également être utilisé comme excipient en raison de son caractère amphiphile et de sa charge cationique. Par exemple, il a récemment été inclus à la surface d'une lentille de contact afin de lier un principe actif anionique et étendre le temps de libération de la molécule[2].

Il est aussi utilisé comme un tensio-actif cationique dans les nano-émulsions ophtalmiques (Cationorm, Retaine MGD) à la concentration de 0,005 % (masse/masse). Grâce à sa haute lipophilie, le chlorure de cétalkonium s’insère à l'interface huile/eau des nanogouttelettes d'huile d'émulsions fournissant à la surface des gouttelettes une charge positive. Cette polarisation a pour effet de stabiliser l'émulsion en créant une répulsion électrostatique entre les gouttelettes et procure aussi à l’émulsion une adhérence biologique à la surface de l’œil[3].

En sciences de la vie, la charge cationique du chlorure de cétalkonium est utilisée pour séparer des extraits biologiques chargés négativement lors d’électrophorèses[4],[5].

Activité biologique[modifier | modifier le code]

L'activité biologique du chlorure de cétalkonium comme excipient a été largement décrite dans la littérature scientifique[6]. Il agit en offrant des propriétés bio-adhésives aux nano-émulsions cationiques appliquées sur la surface oculaire. Cette adhésion a pour effet d’augmenter la pénétration des principes actifs dans les tissus oculaires améliorant ainsi l’efficacité du produit pharmaceutique[7]. Un autre effet de cette charge est d’améliorer l’hydratation et la lubrification de la surface oculaire chez les patients atteints de sécheresse oculaire ainsi que de favoriser la cicatrisation des lésions cornéennes[8].

Toxicologie[modifier | modifier le code]

Le produit brut est classé[9] 67/548 / CEE : Xn ; R21 / 22 C ; R34 N ; R50.

Sur l'homme : à l’état brut, le produit est nocif par contact avec la peau et par ingestion, provoque des brûlures de la peau et des lésions oculaires. Le contact répété ou prolongé du produit brut avec la peau peut provoquer des réactions allergiques chez les personnes sensibles.

Écotoxicité : très toxique pour les organismes aquatiques.

Dégradabilité : le produit est facilement biodégradable ; environ 70 %[10].

LD (voie orale, rat) > 500 mg/kg ; modérément toxique par ingestion.

Aspects de sécurité[modifier | modifier le code]

Même s’il appartient à la même famille que le chlorure de benzalkonium, le chlorure de cétalkonium a montré une excellente tolérance ophtalmique aussi bien chez l'animal[11] que chez l'homme[12] et est considéré comme très sûr dans cet usage à l’inverse du chlorure de benzalkonium qui est largement décrié par les spécialistes pour sa toxicité oculaire[13]. Cette sécurité améliorée par rapport au chlorure de benzalkonium s'explique par le fait que le chlorure de cétalkonium est lié dans les émulsions aux gouttelettes d'huile donc non disponible pour causer des lésions cornéennes[14].

À l'inverse, une étude de 2015 montre une toxicité « considérable » sur la cornée dans le Cationorm avec des pertes épithéliales et des atteintes du stroma oculaire[15].

Le Pansoral est présent sur le marché depuis 1981 et le Cationorm (Santen Pharmaceutical) depuis 2008. Ces deux produits sont bien acceptés par les patients[réf. souhaitée].

Aspects réglementaires[modifier | modifier le code]

Le chlorure de cétalkonium est inscrit sur la liste des ingrédients OTC (over the counter) de la FDA, mise à jour d’avril 2010[16].

Le MHRA a publié en 2012 la « Liste des substances autorisées présentes dans les médicaments à la vente » (Consolidated list of substances which are present in authorised medicines for general sale) dans laquelle le chlorure de cétalkonium est cité. La concentration la plus élevée autorisée est de 0,1 % lorsqu'il est administré par voie topique ou buccale[17].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. Bengani LC, Chauhan A, Extended delivery of an anionic drug by contact lens loaded with a cationic surfactant, Biomaterials., 2013 Apr;34(11):2814-21
  3. Lallemand F, Daull P, Benita S, Buggage R, Garrigue JS, Successfully improving ocular drug delivery using the cationic nanoemulsion, Novasorb, J. Drug. Deliv., 2012
  4. Philipp S, Jakoby T, Tholey A, Janssen O, Leippe M, Gelhaus C, Cationic detergents enable the separation of membrane proteins of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes by 2D gel electrophoresis, Electrophoresis., avril 2012, 33(7):1120-8
  5. Nothwang HG, Schindler J, Two-dimensional separation of membrane proteins by 16-BAC-SDS-PAGE, Methods. Mol. Biol., 2009, 528:269-77
  6. Lallemand F, Daull P, Garrigue JS, Development of a cationic nanoemulsion platform (Novasorb) for ocular delivery, J das Neves, B Sarmento (éditeurs), Mucosal delivery of biopharmaceuticals, Springer Science, New York, 2014
  7. Daull P, Lallemand F, Philips B, Lambert G, Buggage R, Garrigue JS, Distribution of cyclosporine A in ocular tissues after topical administration of cyclosporine A cationic emulsions to pigmented rabbits, Cornea, mars 2013, 32(3):345-54
  8. Liang H, Baudouin C, Daull P, Garrigue JS, Buggage R, Brignole-Baudouin F, In vitro and in vivo evaluation of a preservative-free cationic emulsion of latanoprost in corneal wound healing models, Cornea, novembre 2012, 31(11):1319-29
  9. http://www.fefchemicals.com/media/63520/cetalkonium_chloride__ckc__gb_10.0.pdf
  10. FEF Chemicals A / S, 1993
  11. Liang, H., Brignole-Baudouin F. et al. (2008), Reduction of quaternary ammonium-induced ocular surface toxicity by emulsions: an in vivo study in rabbits, Mol. Vis., 14 : 204-216
  12. Amrane M, Creuzot-Garcher C, Robert PY, Ismail D, Garrigue JS, Pisella PJ, Baudouin C, Ocular tolerability and efficacy of a cationic emulsion in patients with mild to moderate dry eye disease - A randomised comparative study, J. Fr. Ophtalmol., octobre 2014, 37(8):589-98
  13. Baudouin C, Labbé A, Liang H, Pauly A, Brignole-Baudouin F, Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly, Prog. Retin Eye Res., juillet 2010, 29(4):312-34.
  14. Daull P, Lallemand F, Garrigue JS, Benefits of cetalkonium chloride cationic oil-in-water nanoemulsions for topical ophthalmic drug delivery, J. Pharm. Pharmacol., avril 2014, 66(4):531-41
  15. Comparison of the lubricant eyedrops Optive®, Vismed Multi®, and Cationorm® on the corneal healing process in an ex vivo model. Pinheiro R1, Panfil C, Schrage N, Dutescu RM. Oct-sep 2015.
  16. http://www.fda.gov/downloads/aboutfda/centersoffices/cder/ucm135688.pdf
  17. http://www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-a/documents/websiteresources/con009485.pdf