Chlorpromazine

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Chlorpromazine
structure de la chlorpromazine
structure de la chlorpromazine
Identification
Nom UICPA 2-chloro-10-[3(-diméthylamino)
propyl] phénothiazine
No CAS 50-53-3
No EINECS 200-045-8
Code ATC N05AA01
Propriétés chimiques
Formule brute C17H19ClN2S  [Isomères]
Masse molaire[1] 318,864 ± 0,022 g/mol
C 64,03 %, H 6,01 %, Cl 11,12 %, N 8,79 %, S 10,06 %,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité de 10 à 70 %
Métabolisme hépatique
Demi-vie d’élim. 16 à 30 heures
Excrétion

bile et urine

Considérations thérapeutiques
Voie d’administration oral, rectal, IM, IV
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

La chlorpromazine est historiquement le premier médicament antipsychotique. Elle a été utilisée dans les années 1950 et 1960. Vendue sous forme de chlorhydrate de chlorpromazine (surnommée la « matraque liquide » ou « camisole chimique »), elle est sédative, calmante, elle a un effet antihypertenseur, elle est antiémétique, et possède des effets anticholinergiques. Elle est aujourd'hui considérée comme un antipsychotique typique.

Classée comme antipsychotique de 1re génération, elle est utilisée dans le traitement des psychoses aiguës et chroniques, comme la schizophrénie et certaines phases maniaques du trouble bipolaire. On l'utilise aussi dans le traitement de la porphyrie, du tétanos, de certains problèmes liés à la croissance chez l'enfant, et comme préanesthésique.

Histoire[modifier | modifier le code]

La chlorpromazine est issue de recherches sur la famille des phénothiazines menées par le laboratoire Rhône-Poulenc. À partir du noyau de phénothiazine, c'est toute une série d'antihistaminiques (antiallergiques) qui ont été mis au point, comme le Phénergan (prométhazine), l'Anterganetc. Ces produits présentent un effet secondaire sédatif.

Après la découverte par Henry Dale, en 1910, du rôle de l'histamine dans le choc anaphylactique, les chercheurs s'intéressèrent aux antihistaminiques de synthèse. Les premiers résultats essentiels furent atteints dans le laboratoire de chimie thérapeutique d'Ernest Fourneau, à l'Institut Pasteur[2]. Dans le prolongement de ces découvertes et des travaux de chimistes américains, Mosmier et Halpern obtinrent, en 1942, la phenbenzamine, médicament actif et peu toxique. Et c'est en 1951 que Paul Charpentier mit au point la chlorpromazine (Largactil), d'abord utilisée en chirurgie par Henri Laborit en association avec la prométhazine (Phénergan). L'année suivante, en 1952, « J Delay et P Deniker virent dans le Largactil, médicament psychotrope, le prototype du médicament psychiatrique ». La voie était ouverte à la chimiothérapie des maladies mentales[3].

Henri Laborit (1914-1995) chirurgien de la Marine, alors en poste au Val de Grâce, menait des recherches, depuis la guerre, sur le choc, ou maladie post-opératoire. C'est en plaçant des cochons d'Inde, fragiles au niveau tissulaire, en état de choc traumatique pour lutter contre ce syndrome, qu'il débute l'utilisation d'antihistaminiques (anti-histamine libérée dans les états de choc) dont les échantillons lui sont fournis par Rhône-Poulenc[réf. nécessaire].

Utilisés seuls, ces produits ne peuvent rien contre le choc. Laborit, avec l'aide de Pierre Huguenard, un des fondateurs de l'anesthésie moderne en France), mélange différents anti-histaminiques dans ce qu'ils appellent désormais des « cocktails lytiques ». Laborit remarque que ses patients sont détendus avant l'opération, de laquelle ils récupèrent parfaitement, et que, en outre, l'usage de ses cocktails lui permet d'opérer quasiment sans anesthésique, ce qui le met sur la voie de l'anesthésie sans anesthésique et de l'anesthésie potentialisée.

Très intrigué par ce qu'il décrit comme « un effet de désintéressement », il demande à Rhône-Poulenc une molécule qui présenterait cet effet non pas en effet secondaire, mais en qualité centrale. Il s'agit du 4560 RP, écarté par Rhône-Poulenc (car trop sédatif et pas assez anti-histaminique). Laborit l'expérimente en 1951 avec une collègue psychiatre, Cornélia Quarti, mais cette expérience restera inédite.

Laborit, qui comprend l'intérêt de cette molécule pour la psychiatrie[4], demande à Hamon, Paraire et Velluz, psychiatres au Val de Grâce, d'essayer la molécule. Les psychiatres ne disposent alors que des cures de sommeil par les barbiturates ou des thérapies de choc pour tenter de traiter des patients qui, le plus souvent, sont destinés à passer leur vie à l'asile. Les psychiatres du Val de Grâce essaient la molécule en association avec des cures de sommeil et ratent l'effet central de la molécule.

Le gendre de Pierre Deniker, assistant de Jean Delay à Saint-Anne, assiste aux réunions hebdomadaires que Laborit tient au Val de Grâce et où il expose ses résultats. Il sensibilise Deniker aux promesses du 4560 RP. Delay et Deniker commencent alors à effectuer des tests systématiques avec la molécule et ils observent des effets spectaculaires : les catatoniques reprennent la parole et deviennent accessibles à la psychothérapie, les agités maniaques se calment, cessent de hurler et s'alimentent normalement : l'asile, lieu de bruits et de fureur, se transforme radicalement[5].

C'est le début de ce qui deviendra le premier neuroleptique (qui suspend le nerf) et qui va se propager en Europe dans un premier temps (Deniker sillonne les asiles d'Europe avec des échantillons de la chlorpromazine). Puis c'est au tour des États-Unis d'adopter la molécule par l'intermédiaire de Heinz Lehmann.

La chlorpromazine, dont le nom commercial, Largactil, signifie « large action », est commercialisée dès 1952 alors que la molécule est encore en test en psychiatrie. Elle n'est à cette époque pas utilisée comme un médicament spécifique du traitement de la psychose. Ses premières indications sont vastes en effet, elles s'étendent du prurit du nourrisson aux règles douloureuses. Néanmoins, l'usage de la chlorpromazine amène Deniker et Delay à repenser totalement la catégorisation des molécules à effet psychotrope et à inventer le terme de « neuroleptique ».

Cette découverte majeure des qualités centrales d'une molécule issue des phénothiazines, ne fera pourtant pas l'objet d'un prix Nobel pour Henri Laborit. Il partagera le prix Albert-Lasker (petit Nobel américain) avec Lehman et Deniker en 1957, tandis que Daniel Bovet obtient le prix Nobel la même année, pour la découverte des antihistaminiques[6].

Effets indésirables[modifier | modifier le code]

Les effets indésirables sont notamment extrapyramidaux : tremblements, dyskinésies précoces, tardives et invalidantes. Les symptômes extrapyramidaux apparaissent lorsque le taux d'occupation des récepteurs D2 striataux dépassent 80 % (Nyberg et al. 1998). Ces effets secondaires apparaissent moins fréquents lors de l’utilisation d’antipsychotique atypique tel la clozapine du fait d'une moindre occupation des récepteurs dopaminergiques et d'une 5-HT2 sur les récepteurs sérotoninergiques ; fréquence d'apparition du SEP supérieure à 10 %.

Hyperprolactinémie par inhibition de la voie dopaminergique tubéro-infandibulaire entraînant une sécrétion inapproprié d'une hormone : la prolactine, potentiellement responsable d'une impuissance réversible chez l'homme et d'une aménorrhéegalactorrhée chez la femme.

Dyslipidémie possible, avec prise de poids et risque de développement d'un diabète de type 2.

Effets anticholinergiques fréquents : dysurie en cas d'hypertrophie bénigne de la prostate, aggravation d'un glaucome pré-existant, sécheresse buccale et infection associée. Mydriase et trouble de l’accommodation.

Abaissement du seuil épileptogène potentiellement responsable de crises épileptiques. Recherche d'antécédents épileptiques éventuels et EEG de surveillance à prévoir si traitement indispensable.

Chimie[modifier | modifier le code]

La chlorpromazine est un dérivé de la phénothiazine.

Fonctions physiologiques[modifier | modifier le code]

La chlorpromazine est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 uniquement, mais pas des récepteurs sérotoninergiques 5HT2A caractéristique des antipsychotiques atypiques plus récents.

100 mg de chlorpromazine équivaut 2 mg d'haloperidol, autre antipsychotique typique de la famille des butyrophénones.

Spécialités[modifier | modifier le code]

Chlorpromazine
Noms commerciaux
  • Chlorazin (Suisse),
  • Thorazine (États-Unis),
  • Largactil (France),

N'est plus commercialisé en Belgique

Classe antipsychotique
Autres informations Sous-classe : phénothiazines

Divers[modifier | modifier le code]

La chlorpromazine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[7].

Évocations artistiques[modifier | modifier le code]

Le thorizene en anglais, soit la thorazine en français, est évoquée dans la chanson Kill your sons de Lou Reed :

« (…) when they shoot you up with thorizene on crystal smoke / you choke like a son of a gun (…) »

Le groupe de metal canadien The Agonist a écrit une chanson nommée Chlorpromazine sur l'album Lullabies for the Dormant Mind.

Le groupe de punk-rock américain The Ramones a également réalisé plusieurs chansons qui évoquent la thorazine, l'auteur-compositeur et bassiste du groupe, Dee Dee Ramone, ayant été atteint de troubles bipolaires. Dans ce registre se trouve notamment We're a Happy Family sur l'album Rocket to Russia, sorti en 1977.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. « Avec son équipe, Fourneau orienta ses travaux sur l’étude des amino-alcools et de leurs dérivés, qui aboutirent aux premiers adrénolytiques et aux premiers antihistaminiques de synthèse, dont dérivent tous les médicaments anti-allergiques. Il découvrit le premier neuroleptique majeur, la chlorpromazine. » (Dominique Kassel, conservateur des collections d'histoire de la pharmacie de l'Ordre national des pharmaciens, « Ernest Fourneau (1872-1949) », dans Des pharmaciens dans leur siècle. Le XXe, avril 2002, consulté le 5 décembre 2010.)
  3. Judith P. Swazey, « Chlorpromazine in Psychiatry. A study of Therapeutic » (consulté le 23 mars 2010), dans Revue d'histoire des sciences, 1977, 30 × {{{2}}} × {{{3}}}, no 2, p. 189-190.
  4. Laborit, Henri, Pierre Huguenard, et R. Alluaume, « Un nouveau stabilisateur neuro-vegetatif, le 4560 RP » Presse médicale 1952;60:206-208.
  5. Delay et Deniker, 38 cas de psychoses traitées par la cure prolongée et continue de 4560 RP, comptes-rendus du Congrès d'aliénation et de neurologie de langue française, Paris, Masson, 1952, p. 497-502.
  6. Daniel Bovet, Une chimie qui guérit, Paris, Payot, 1989.
  7. (en) WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013

Voir aussi[modifier | modifier le code]

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Bibliographie[modifier | modifier le code]

  • Jean-Noël Missa, Naissance de la psychiatrie biologique : Histoire des traitements des maladies mentales au XXe siècle, Presses universitaires de France, Paris, 2006.

Liens externes[modifier | modifier le code]