Cellule souche pluripotente induite

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Les cellules souches pluripotentes induites (CSPi) sont des cellules souches pluripotentes qui ont été fabriquées en laboratoire, à partir de cellules adultes. Elles sont considérées comme l'une des avancées majeures de la biotechnologie récente puisqu'elles pourraient potentiellement permettre de contourner les problèmes éthiques liés aux cellules souches embryonnaires humaines[1].

Historique[modifier | modifier le code]

Jusqu’à une période très récente, les cellules souches pluripotentes humaines étaient toutes d’origine embryonnaire. Or l’utilisation de ce type de cellules malgré leurs applications potentielles soulève des problèmes d’éthique. De plus, en médecine regénérative, la greffe de cellule souches embryonnaires chez des patients présente un risque de rejet en raison de l'incompatibilité immunologique entre le donneur et le receveur. Afin de contourner ces limites, le chercheur Shinya Yamanaka et son équipe émirent en 2006 l'hypothèse selon laquelle il est possible de transformer une cellule différenciée en cellule souche en réactivant l'expression des gènes associés à la pluripotence. Via des agents viraux, ces chercheurs ont introduit dans des fibroblastes de souris adultes quatre facteurs de transcription présents chez les cellules souches embryonnaires, à savoir Oct3/4, Sox2, KLF4, et c-Myc. Ils montrèrent que l'introduction de ces facteurs de transcription provoque une dé-différenciation des cellules vers l’état pluripotent caractéristique du stade embryonnaire : la pluripotence induite était découverte[2]. En effet ces cellules avaient acquis les propriétés des cellules souches embryonnaires dont celles de la pluripotence et de l'auto-renouvèlement. En 2007, en utilisant le même procédé, ces chercheurs ont réitéré l'exploit en utilisant des cellules humaines adultes[3].

Principe de la pluripotence induite[modifier | modifier le code]

La pluripotence induite consiste à « reprogrammer » une cellule différenciée en cellule souche en réactivant l'expression des gènes associés au stade embryonnaire (stade pluripotent). Pour cela un cocktail de gènes typiques des cellules souches est introduit dans le noyau de cellules adultes à l'aide de rétrovirus, ce qui provoque une répression des gènes associés à la spécialisation cellulaire ; on parle alors de « dé-différenciation cellulaire ». La simplicité de ce mécanisme a surpris de nombreuses personnes dans la communauté des biologistes[4]. Des travaux ultérieurs ont montré que plusieurs types de cellules humaines peuvent être reprogrammés en cellules souches pluripotentes[5] parmi lesquelles les cellules de la peau, les cellules sanguines, etc. Ceci démontrerait le caractère universel de la pluripotence induite.

Applications biomédicales[modifier | modifier le code]

Cette technique permet de fabriquer des cellules souches « à la carte » pour la médecine régénératrice. L’une des premières preuves a été établie avec la maladie de Parkinson. Des chercheurs après avoir transplanté des CSPi dans le cerveau d’un modèle animal de la maladie de Parkinson, ont montré que ces cellules se sont différenciées en neurones dopaminergiques, avec une amélioration des symptômes de la maladie chez l'animal [6]. De même, une étude menée sur des modèles murins de lésion de la moelle épinière, montre que la transplantation de CSPi humaines stimule la régénération neuronale et améliore la locomotion [7]. La transplantation de CSPi humaines dans le myocarde de souris ayant subies un infarctus aiguë conduit à une amélioration substantielle des fonctions cardiaques chez ces derniers grâce à la différenciation des CSPi en cellules cardiaques [8].

Une autre application intéressante des CSPi réside dans le traitement des maladies génétiques. Par exemple, utilisant des souris chez laquelle la drépanocytose avait été induite, des chercheurs ont produit des CSPi chez lesquels ils ont corrigé l'anomalie génétique. Ces cellules différenciées en cellules souches hématopoïétiques (cellules précurseurs des cellules sanguines) ont été réintroduit dans les souris drépanocytaires, permettant une nette amélioration des symptômes chez ces derniers [8].

Les CSPi peuvent aussi être utilisées dans le cadre d'une médecine personnalisée. Par exemple il serait possible de générer des cellules hépatiques ou rénales qui serviront à faire des analyses toxicologiques sur différents médicaments, afin de déterminer celui qui sera le plus tolérable pour chaque patient [9]. Ce qui permettra au médecin de faire le meilleur choix dans l'éventail de médicaments disponibles pour traiter une pathologie donnée. Dans le cadre des anomalies dégénératives et génétiques, les CSPi peuvent être utilisées pour produire des cellules reproduisant la maladie in vitro. Ce qui facilitera l’étude de la maladie et la réalisation de tests pharmacologiques afin d’établir le meilleur protocole thérapeutique adapté à chaque patient [5],[10].

Limites actuelles et perspectives futures[modifier | modifier le code]

Une des questions en suspens reste la proportion inconnue de ces cellules souches à développer des cancers[11]. En effet, certains des facteurs utilisés pour induire la pluripotence, sont des oncogènes c’est-à-dire qu’ils favorisent la formation des tumeurs cancéreuses, il s’agit en l’occurrence de Klf4 et c-Myc. D'ailleurs, on observe une hausse de l'expression des gènes associés aux tumeurs chez les cellules pluripotentes induites par ces facteurs [12]. Heureusement des travaux ultérieurs ont montré qu'il est possible d'induire la pluripotence sans recourir à ces oncogènes. Par exemple, une équipe de Harvard est parvenu à induire la pluripotence en utilisant l'acide valproïque en lieu et place des oncogènes, bien que ce soit avec une efficacité moindre [13]. En outre, l'utilisation de virus comme moyen d'introduction des facteurs de reprogrammation dans la cellule présente des risques. En effet, l’ADN viral peut s'introduire dans celui de la cellule hôte provoquant des mutations génétiques chez cette dernière. Des efforts ont donc été entrepris pour développer des techniques ne nécessitant pas l'utilisation des vecteurs viraux. C'est ainsi que des équipes sont parvenues à induire la pluripotence en délivrant les différents facteurs sous la forme de protéines recombinantes ou d'ARNm [14],[15]. Mais l'efficacité de ces deux techniques est très faible comparativement à l'approche virale et nécessite donc d’être optimisée. Néanmoins, nul doute qu'au rythme où évolue la recherche, ces obstacles seront vite surmontés et les CSPi pourront marquer l'entrée de la médecine moderne dans une nouvelle ère.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. http://www.nature.com/nbt/journal/v29/n3/full/nbt.1798.html
  2. (en) Takahashi, K. et S. Yamanaka « Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors » Cell 2006. 126(4):663-76. PMID 16904174
  3. (en) Takahashi, K. et al. « Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors » Cell 2007 ;131(5):861-72. PMID 18035408
  4. http://www.universcience.fr/fr/science-actualites/actualite-as/wl/1248100232539/cellules-souches-embryonnaires-on-sait-les-fabriquer-genetiquement/
  5. a et b (en) Huang GTJ. « Induced Pluripotent Stem Cells—A New Foundation in Medicine » Journal of Experimental & Clinical Medicine 2010;2(5):202-17. PMID 22408700
  6. Wernig, M., et al., Neurons derived from reprogrammed fibroblasts functionally integrate into the fetal brain and improve symptoms of rats with Parkinson's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2008. 105(15): p. 5856-5861.
  7. Nori, S., et al., Grafted human-induced pluripotent stem-cell-derived neurospheres promote motor functional recovery after spinal cord injury in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2011. 108(40): p. 16825-16830.
  8. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr0708823
  9. Osafune, K., In vitro regeneration of kidney from pluripotent stem cells. Exp Cell Res, 2010. 316(16): p. 2571-7.
  10. Ebben, J.D., et al., Introduction to induced pluripotent stem cells: advancing the potential for personalized medicine. World Neurosurg, 2011. 76(3-4): p. 270-5.
  11. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/stem.471/abstract;jsessionid=AAC5C7EB16D2C5D12C3C8CE27756F9AA.d03t04
  12. Zhang, G., et al., Induced pluripotent stem (iPS) cell consensus genes: Implication for the risk of tumorigenesis and cancers in iPS cell therapy. Stem Cells Dev, 2011.
  13. Huangfu, D., et al., Induction of pluripotent stem cells from primary human fibroblasts with only Oct4 and Sox2. Nat Biotechnol, 2008. 26(11): p. 1269-75.
  14. Zhou, H.Y., et al., Generation of Induced Pluripotent Stem Cells Using Recombinant Proteins. Cell Stem Cell, 2009. 4(5): p. 381-384.
  15. Warren, L., et al., Highly efficient reprogramming to pluripotency and directed differentiation of human cells with synthetic modified mRNA. Cell Stem Cell, 2010. 7(5): p. 618-30.