Buprénorphine

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Buprénorphine
Structure de la buprénorphine
Structure de la buprénorphine
Identification
Nom UICPA (2S)-2-[(–)-(5R, 6R, 7R, 14S)-9a-cyclopropylméthyl-4,5-époxy-3-hydroxy-6-méthoxy-6,14-éthanomorphinan-7-yl]-3,3-diméthylbutan-2-ol
No CAS 52485-79-7
No EINECS 257-950-6
Code ATC N02AE01 N07BC01
Apparence poudre cristalline
blanche à presque blanche
Propriétés chimiques
Formule brute C29H41NO4  [Isomères]
Masse molaire[1] 467,6401 ± 0,0275 g/mol
C 74,48 %, H 8,84 %, N 3 %, O 13,69 %,
pKa 8,31 (25 °C)
Propriétés physiques
fusion 209 °C
Solubilité Très peu dans l'eau.
Facilement dans l'acétone
Sol dans le méthanol
Difficilement dans le cyclohexane
Précautions
Directive 67/548/EEC
Nocif
Xn


Écotoxicologie
DL50 31 mg·kg-1 (rats, intra-veineuse)
90 mg·kg-1 (souris i.p.)
Données pharmacocinétiques
Métabolisme hépatique
Demi-vie d’élim. 2 à 5 heures en intraveineuse[2] 24 à 60 heures par voie sublinguale) (37 heures en moyenne[3])
Excrétion

bile et urine

Considérations thérapeutiques
Voie d’administration sublingal, IM, IV
Caractère psychotrope
Catégorie Dépresseur narcotique
Mode de consommation

per os, en voie sublinguale, injection intraveineuse

Autres dénominations

Bupré, Bupe

Risque de dépendance Élevé
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

La buprénorphine (DCI) est un médicament, agoniste partiel (ou agoniste-antagoniste) morphinique et se fixe au niveau des récepteurs cérébraux µ et k[4].

Surnommée par les anglophones bupe, le médicament a d'abord été produit comme analgésique dans les années 1980. Cette substance est réglementée. Il a secondairement été utilisé pour le traitement substitutif de la dépendance aux opiacés. En 2005, en France, on comptait 160 000 héroïnomanes dont la moitié suit un traitement de substitution aux opiacés (TSO).

Pharmacologie[modifier | modifier le code]

buprénorphine
Noms commerciaux
  • Butrans (Canada)
  • Suboxone (association b. + naloxone) (Belgique, France, Canada)
  • Subutex (Belgique, France, Suisse)
  • Temgesic (Belgique, France, Suisse)
  • Transtec (Belgique, Suisse)
  • Vetergesic (Canada) (forme vétérinaire)
Laboratoire Grünenthal, Purdue Pharma, RB Pharmaceuticals, Sogeval
Sels chlorhydrate (Suboxone, Subutex, Temgesic)
Classe Analgésiques opioïdes, dérivés de l'oripavine, ATC code N02AE01,
Suboxone et Subutex : Médicaments utilisés en cas de dépendance aux opiacés, ATC code N07BC01
Autres informations stupéfiant

Formes pharmaceutiques[modifier | modifier le code]

La buprénorphine existe sous forme de comprimé sublingual, qu'il faut laisser fondre sous la langue. Il existe cinq dosages : 0,2 mg (Temgesic utilisé comme antalgique) 0,4, 2, 4 et 8 mg (Subutex utilisé comme traitement substitutif aux opiacés).

La buprénorphine existe également en association avec la naloxone (antagoniste opiacé) sous le nom de Suboxone, utilisée comme traitement substitutif aux opiacés. Il existe deux dosages : 2 mg/0,5 mg et 8 mg/2 mg.

La buprénorphine existe depuis 2005 en générique. En 2008, de nouveaux dosages du médicament générique à 1, 4 et 6 mg sont venus enrichir la gamme thérapeutique.

Propriétés[modifier | modifier le code]

La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs μ : agoniste, c’est-à-dire qu'elle supprime l'effet de manque ; partiel, c’est-à-dire sans inconvénient sur le système respiratoire et la saturation en oxygène (pas de risque théorique de dépression respiratoire dû à une surdose). La buprénorphine est aussi un antagoniste sur les récepteurs κ et δ, d'où la survenue d'un état de manque si elle est associée à un opiacé classique.

Pharmacocinétique[modifier | modifier le code]

Absorbée en min, pic plasmatique à 90 min. Demi-vie courte : 2 à 5 heures[2]. Mais du fait de sa forte fixation aux récepteurs μ et de sa lente dissociation, l'effet pharmacologique d'une prise s'étend à plus de 24 heures. Attention à l'effet de 1er passage hépatique si absorbée autrement que par voie sublinguale.

Effets secondaires[modifier | modifier le code]

Les effets secondaires dépendent du seuil de tolérance, plus élevé chez les toxicomanes que dans la population générale. Les manifestations le plus fréquemment observées sont :

La buprénorphine est incriminée dans l'aggravation des douleurs liées à la pancréatite aiguë du fait de son effet antagoniste morphinique qui rentre en compétition avec la morphine et l'endorphine physiologique, notamment si un tableau de cytolyse est associé, en plus de l'aggravation des troubles du système respiratoire (rare).

Risques de décès si association avec l'alcool et/ou des benzodiazépines. Risques de syndrome de sevrage si prise après un agoniste complet (héroïne, méthadone). Tolérance sur l'effet antalgique donc inefficacité des antalgiques opiacés mineurs.

En cas d'usage détourné par voie intraveineuse, la probabilité de présence d’abcès ou de gonflements des mains ou des avant-bras est deux fois plus élevée que chez les usagers s’injectant d'autres produits[6]. Outre les abcès et les œdèmes aux points d'injection, les autres risques sont : transmission d'agents pathogènes (hépatites, HIV), thromboses veineuses, ulcères nécrosants.

Le Subutex, en début de mise sur le marché, a suscité de vives attentions de la part des trafiquants de Botox qui l'additionnaient aux injections pour favoriser des apports analgésiques et bêta-bloquants générant des réactions allergènes par saturation des inhibiteurs hormonaux sur le système nerveux. Ce qui pouvait donner suite à de graves pathologies dépressionnaires ? chez certains clients ayant un seuil de tolérance moins élevé qui se retrouvaient victimes de ce genre de pratiques frauduleuses de la médecine[interprétation personnelle].

Usages thérapeutiques[modifier | modifier le code]

Traitement de la douleur[modifier | modifier le code]

La buprénorphine (Temgésic) est une alternative aux traitements de la douleur lorsque les antalgiques de niveau I et II se révèlent inefficaces. Ce type de traitement est à proscrire chez les personnes opio-dépendantes en raison de leur inefficacité, d'une part, et du risque de déclenchement d'un syndrome de sevrage, d'autre part.

Substitution à l'héroïne[modifier | modifier le code]

La buprénorphine haut dosage (Subutex) est un substitut de synthèse aux opiacés ; elle supprime la plupart des symptômes liés au sevrage de l'héroïne et n'a pas, ou peu, d'effet psychotrope. Ce type de traitement permet de rompre avec le « milieu de la drogue » en remplaçant l'héroïne par le substitut puis en diminuant progressivement les doses sous surveillance médicale jusqu'à arrêt total.

Cette diminution progressive n'est d'ailleurs pas une fin en soi ni forcément souhaitable (exemple des patients présentant une comorbidité, par exemple un double diagnostic : trouble addictif + pathologie psychiatrique) ; pour certaines personnes, la substitution est de durée indéfinie, voire à vie.

L'âge, la précarité, le manque de soutien social et un accès aux soins partiel (défaut d'affiliation à la sécurité sociale ou à une mutuelle, non-connaissance préalable du médecin prescripteur) sont significativement associés à des ruptures précoces de traitement[7].

Les limites de ce traitement se rencontrent principalement dans les cas de longues addictions avec injections[8] : on utilise alors la méthadone qui permet rarement un arrêt définitif mais évite les risques sanitaires liés à la consommation d'un produit illicite.

Indications possibles[modifier | modifier le code]

Potentiel antidépresseur de la buprénorphine[modifier | modifier le code]

Des essais cliniques effectués à la Harvard Medical School au milieu des années 1990 ont montré qu'une majorité de dépressifs unipolaires non psychotiques avec une dépression réfractaire aux antidépresseurs classiques et à l'électroconvulsivothérapie pouvaient être soignés avec succès avec la buprénorphine[9],[10],[11],[12],[13],[14],[15]. La dépression clinique ne fait pas partie des utilisations approuvées des opioïdes, mais des médecins commencent à en réaliser le potentiel antidépresseur lorsque le patient ne tolère pas ou est résistant aux antidépresseurs conventionnels.

Les douleurs mentales et physiques sont régulées par des processus chimiques similaires dans le cerveau. La dépression est souvent accompagnée de symptômes douloureux. Des opiacés (endorphines, enképhalines) régulent la perception de la douleur dans l'organisme. Dans le cerveau, ils régulent l'humeur et le comportement, diminuant tant la perception de douleur et les symptômes dépressifs. Même un agoniste partiel des récepteurs Mu (µ) aux opioïdes (comme la buprénorphine) libère de la sérotonine et de la dopamine dans le cerveau, mais cependant moins que des agonistes complets. La légère libération de sérotonine et de dopamine peuvent aussi contribuer à l'effet antidépresseur de la buprénorphine, particulièrement chez les patients ayant un déséquilibre mental.

La buprénorphine comme la méthadone pourraient entraîner la baisse du taux de cortisol, l'une des principales hormones responsables de l'anxiété, dans le système nerveux. Concernant la dépression, le Dr Tenore fait part de ses observations quant à l'efficacité de ces deux molécules face aux épisodes dépressifs graves, qu'il juge supérieure à celle de molécules antidépresseurs tels que la fluoxétine ou l'amitriptyline. Il explique cette action grâce au potentiel de régulation de la buprénorphine et la méthadone sur les hormones telles que la sérotonine, de la dopamine et des catécholamines, tout comme le font les antidépresseurs ISRS, auxquels il les compare[16].

Usage détourné[modifier | modifier le code]

Par usage détourné, il faut entendre toute utilisation de buprénorphine qui n'entre pas dans un programme de substitution dans un cadre thérapeutique[8].

La situation en France[modifier | modifier le code]

En 2003, il s'agit de l'opiacé le plus consommé par les toxicomanes[6] et, depuis 2001, il est apparu une population de primo-consommateurs de Subutex[17] (usager qui consomme de la buprénorphine sans avoir consommé d'autres opiacés auparavant et qui est susceptible de passer à l'héroïne par la suite). Cette population se composerait principalement de jeunes très précarisés, plus ou moins en situation d’errance et de personnes issues des pays d’Europe de l’Est. Les modes de consommation sont multiples : 63 % par voie orale, 46 % par injection et 24 % par inhalation (l'utilisation de plusieurs modes de consommation pour la même personne étant fréquente, le total dépasse 100 %).

Le produit utilisé pour un usage détourné s'obtient par prescription (22 %) et par le marché noir (53 %). Début 2006, Didier Jayle, le président de la Mission interministérielle de lutte contre la drogue et la toxicomanie propose le classement du Subutex sur la liste des stupéfiants afin de lutter contre ce phénomène : « Nos voisins européens envient nos statistiques mais aujourd'hui les trafics menacent le système. L'État français risque de devenir le dealer européen du Subutex. » Cette proposition vivement contestée par les acteurs de la réduction des risques ne sera pas appliquée[18].

Début , à l'île Maurice — pays où le Subutex est considéré comme une drogue — est arrêté un steward français d'Air France, en possession de 51 863 comprimés de ce médicament pour une valeur de 1,2 million d'euros, ce qui relance la polémique en France. L'enquête aboutit rapidement à la mise en examen de 24 personnes impliquées dans ce trafic, dont six médecins et douze pharmaciens[réf. souhaitée].

Association avec la naloxone[modifier | modifier le code]

La Suboxone est le nom d'une association (rapport 4/1) entre un agoniste partiel opiacé, le chlorhydrate de buprénorphine (Subutex), et un antagoniste des récepteurs aux opiacés le chlorhydrate de naloxone (Narcan). Administrée par voie sublinguale, la naloxone n'est quasiment pas absorbée[19] et ne passe donc pas dans la circulation générale, ainsi, elle ne modifie pas les propriétés pharmacologiques de la buprénorphine. Administrée par voie intra-veineuse ou intra-nasale, la naloxone antagonise les effets de la buprénorphine, produisant un effet de manque. L'indication de ce traitement, reposant sur des arguments pharmacologiques, est la dissuasion des injections intraveineuses de buprénorphine (usage détourné de la buprénorphine).

Bien que la naloxone sublinguale ne diminue pas l'efficacité de la buprénorphine, il existe encore des inconnues sur l'intérêt de ce traitement[20][réf. insuffisante] :

  • aucune étude n'a évalué l'association buprénorphine + naloxone versus méthadone, pourtant traitement de référence en cas d'injection ;
  • le mésusage par voie intraveineuse de l'association naloxone + buprénorphine a été peu étudié[21][réf. insuffisante] ;
  • il n'existe pas d'étude sur le passage d'un traitement par buprénorphine seule à l'association buprénorphine + naloxone versus poursuite de la buprénorphine seule. Une étude rétrospective finlandaise (RC050175) a montré qu'on retrouvait des injections de suboxone chaque semaine chez environ 10 % des patients injecteurs de buprénorphine passés sous Suboxone[22].

La Suboxone a une autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis et en Europe.

Elle fait l'objet de vives controverses[Lesquelles ?] de la part des acteurs des diverses et principales associations de réduction des risques en France. En effet, selon eux[Qui ?], la Suboxone priverait les patients d'une médication qui a déjà fait ses preuves (le Subutex) et qui bénéficie déjà de la confiance de ceux-ci. Malgré la question de l'injection du Subutex, qui serait fréquente pour beaucoup d'anciens toxicomanes substitués à ce traitement ainsi qu'à ceux qui en détournent l'usage, les associations de réduction des risques arguent le fait que l'usage de la Suboxone pourrait aggraver ce problème en poussant les utilisateurs à multiplier les injections, aux effets destructeurs, à la recherche d'effets qui n'apparaîtraient pas[réf. souhaitée].

Selon plusieurs études australiennes et finlandaises[réf. nécessaire], la Suboxone aurait également déjà fait son apparition au sein du marché parallèle, tandis que l'un des buts premiers de cette substance était d'en empêcher la vente illégale du fait de l'impossibilité de la détourner.

Usage vétérinaire[modifier | modifier le code]

La buprénorphine est également utilisée comme analgésique postopératoire chez les chiens et les chats. Également utilisée pour potentialiser les effets sédatifs des agents ayant une action centrale chez les chiens (Vetergesic Multidosis 0,3 mg/1 ml, solution injectable)[23].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. a et b Résumé des caractéristiques du produit - AFSSAPS, 2006
  3. Ducharme S, Fraser R, Gill K, « Mise à jour sur l’utilisation clinique de la buprénorphine pour les troubles reliés aux opioïdes [Update on the clinical use of buprenorphine: in opioid-related disorders] », Canadian Family Physician (en), vol. 58, no 1,‎ , p. 37-41. (PMID 22267618, PMCID PMC3264025, lire en ligne [html]) modifier
  4. « RCP Subutex », sur http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/frames.php?specid=63025935&typedoc=R&ref=R0275704.htm (consulté le 6 juin 16)
  5. Revue Prescrire 2005, no 264
  6. a et b Cinquième rapport national du dispositif TREND [PDF], Phénomènes émergents liés aux drogues en 2003.
  7. P. Batel, C. Reynaud-Maurupt, P. Lavignasse, M.-V. Constant, P. Kopp, J.-J. Jourdain, B. Videau, A. Mucchielli, B. Riff, W. Lowenstein, « Facteurs de risques de rupture précoce de prise en charge lors de l'induction d'un traitement substitutif par buprénorphine haut dosage - Étude chez 1085 dépendants aux opiacés », Presse Médicale, volume 33, n° 18 (Supplément), 2004, (ISSN 0755-4982)
  8. a et b Alain Muccchielli, « Injections de buprénorphine : interrogation sur une pratique », SWAPS, vol. 2,‎ (lire en ligne).
  9. JA. Bodkin, GL Zornberg, SE Lukas et JO Cole, « Buprenorphine treatment of refractory depression », Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 15, no 1,‎ , p. 49–57 (PMID 7714228, DOI 10.1097/00004714-199502000-00008)
  10. HM Emrich et al., « Possible antidepressive effects of opioids: action of buprenorphine », Ann N Y Acad Sci, vol. 398,‎ , p. 108–112 (PMID 6760767, résumé)
  11. HM Emrich, « Endorphins in psychiatry », Psychiatr Dev, vol. 2, no 2,‎ , p. 97–114 (PMID 6091098)
  12. L Mongan et E Callaway, « Buprenorphine responders », BiolPsychiatry, vol. 28, no 12,‎ , p. 1078–1080 (PMID 2289007, lire en ligne)
  13. (en) PW Nyhuis et M Gastpar, « Opiate treatment in ECT-resistant depression », Pharmacopsychiatry, vol. 38,‎ , A175 (DOI 10.1055/s-2005-918797, résumé)
  14. PW Nyhuis et al., « Does the antidepressive response to opiate treatment describe a subtype of depression? », European Neuropsychopharmacology (en), vol. 16, no S16,‎ , S309 (lire en ligne)
  15. (en) PW Nyhuis et al., « Opiate treatment in depression refractory to antidepressants and electroconvulsive therapy », J Clin Psychopharmacol, vol. 28, no 5,‎ , p. 593-595 (PMID 18794671)
  16. (en) Tenore PL, « Psychotherapeutic benefits of opioid agonist therapy », J Addict Dis, vol. 27, no 3,‎ , p. 49-65. (PMID 18956529, DOI 10.1080/10550880802122646) modifier
  17. selon le réseau Trend
  18. Cécile Prieur, « Le Subutex ne devrait pas être classé comme stupéfiant » Le Monde, édition du .
  19. http://www.vidal.fr/Medicament/suboxone-76751-pharmacocinetique.htm
  20. Revue Prescrire, no 284 juin 2007
  21. Une étude finlandaise[Laquelle ?] rapporte que 8 % des utilisateurs de l'association se l'injectent[réf. nécessaire], ce qui semble voisin des pratiques observées en France avec la buprénorphine seule
  22. Avis de transparence au sujet de Suboxone 16 avril 2008 CT-5344 http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/ct-5344_suboxone_.pdf
  23. http://www.cbip-vet.be/fr/texts/FNARCOL1AL2o.php

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Article connexe[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]