Anticorps monoclonal

Les anticorps monoclonaux sont des anticorps produits par une même lignée de lymphocytes B activés ou plasmocytes, reconnaissant le même épitope d'un antigène.

Dans un but thérapeutique, ils sont produits grâce à une cellule issue de la fusion entre un lymphocyte B et une cellule cancéreuse (myélome) appelée hybridome.

Introduction

Les anticorps constituent l’un des principaux mécanismes naturels par lesquels l’organisme se défend contre les antigènes. Ces derniers peuvent provenir de bactéries, de virus, de champignons, de parasites, de cellules infectées par des agents pathogènes, de pollen ou de substances non vivantes telles que des toxines, des produits chimiques, des médicaments ou des particules étrangères. Les antigènes peuvent également correspondre à des épitopes exprimés par des cellules cancéreuses. Les anticorps se lient spécifiquement à leurs cibles, ce qui entraîne soit la neutralisation de leur effet pathogène, soit leur marquage pour l’élimination ou la destruction dans le cadre des complexes immuns antigène–anticorps.Les anticorps sont considérés comme des outils majeurs et prometteurs dans les domaines médical, pharmaceutique et vétérinaire. Ils sont utilisés dans de nombreuses approches prophylactiques, thérapeutiques et diagnostiques pour des maladies importantes, et occupent une place centrale dans la médecine moderne. Les anticorps produits naturellement lors d’une infection active sont appelés anticorps polyclonaux car ils résultent de l’activation de plusieurs clones de lymphocytes B, en raison de la grande diversité du répertoire des lymphocytes B.^[1]^,^[2]

À l’inverse, les anticorps monoclonaux se lient à des épitopes plus spécifiques et fonctionnellement essentiels de l’antigène pour lesquels ils ont été développés. Ils peuvent également être modifiés afin d’optimiser leur affinité, leur activité biologique ou leur demi-vie, ce qui les rend particulièrement adaptés aux applications thérapeutiques. Des avancées majeures ont été réalisées grâce à l’introduction des anticorps monoclonaux dans le traitement des maladies non transmissibles, notamment les maladies cardiovasculaires^[3], les maladies respiratoires chroniques^[4], les maladies auto-immunes^[5], le diabète^[6], l’hypercholestérolémie liée à des taux élevés de lipoprotéines de basse densité^[7], ainsi que de nombreux cancers^[8]^,^[9]^,^[10]^,^[11]^,^[12].

L’intégration des anticorps monoclonaux dans les protocoles de traitement du cancer, amorcée il y a plus de 100 ans, a permis de transformer certains cancers autrefois incurables en maladies traitables. Des millions de personnes dans le monde bénéficient aujourd’hui d’une meilleure qualité de vie, voire d’une survie prolongée, grâce à l’immunothérapie anticancéreuse^[13]^,^[14]^,^[15]^,^[16].

Le développement d’anticorps thérapeutiques contre les maladies infectieuses reste toutefois en retard par rapport à celui destiné aux maladies non infectieuses, bien que le rôle des anticorps dans le contrôle des infections soit bien établi. Les antibiotiques sont généralement moins coûteux et plus simples à produire que les agents d’immunothérapie, ce qui explique leur priorité dans le traitement des infections bactériennes. De plus, tant que les mécanismes d’interaction entre un virus et sa cellule hôte ne sont pas entièrement compris, il est souvent difficile de développer des anticorps thérapeutiques contre les infections virales. Les virus se multiplient à l’intérieur des cellules hôtes, ce qui complique leur reconnaissance par le système immunitaire. Par ailleurs, dans certaines infections virales, la vaccination peut parfois aggraver la maladie en raison d’un phénomène appelé facilitation dépendante des anticorps (antibody-dependent enhancement, ADE)^[17], dans lequel le virus se lie à des anticorps sous-optimaux, augmentant ainsi son entrée dans les cellules hôtes^[18].

La pandémie de COVID-19 et l’émergence de micro-organismes résistants aux antimicrobiens ont ravivé l’intérêt pour les thérapies à base d’anticorps monoclonaux humains. Comparée aux vaccins atténués ou inactivés et aux préparations d’immunoglobulines, l’administration d'anticorps monoclonaux humains comme traitement contre les maladies infectieuses est considérée comme plus sûre^[19]. Les progrès technologiques, notamment le développement de souris transgéniques exprimant des immunoglobulines humaines, le séquençage de l’ADN des récepteurs des lymphocytes B à l’échelle de la cellule unique et l’affichage sur phage, ont considérablement amélioré la production d’anticorps monoclonaux neutralisants humains contre les agents infectieux^[20].

Structure des anticorps et leurs types

Un anticorps entièrement assemblé et fonctionnel, d’une masse moléculaire d’environ 150 kDa, est composé de quatre chaînes polypeptidiques : deux chaînes légères identiques et deux chaînes lourdes identiques (figure 1). Les chaînes légère et lourde ont une masse respective d’environ 25 et 50 kDa. Elles sont reliées par des liaisons disulfure covalentes ainsi que par des interactions non covalentes (hydrophobes, ioniques, ponts salins et liaisons hydrogène), qui assurent la stabilité de la structure.

La chaîne légère comprend deux domaines d’immunoglobuline : un domaine variable (VL) et un domaine constant (CL). La chaîne lourde est constituée d’un domaine variable (VH) et de trois domaines constants (CH1, CH2 et CH3). Les domaines variables, situés à l’extrémité amino-terminale des chaînes, déterminent la spécificité de reconnaissance de l’antigène. Les domaines VH et VL s’associent pour former le site de liaison à l’antigène.

Dans les domaines variables, les régions présentant une forte variabilité sont appelées régions déterminantes de la complémentarité, tandis que les régions relativement conservées sont appelées régions de charpente (framework, FW). Chaque chaîne comporte trois régions déterminantes de la complémentarité. Ces régions sont localisées dans des boucles reliant des brins β organisés en deux feuillets formant une structure en sandwich β de type clé grecque. La région CDR3 de la chaîne lourde (HCDR3) est la plus variable. La région constante, située au-delà des domaines variables, comprend les domaines CL, CH1, CH2 et CH3. Au total, un anticorps est constitué de six domaines d’immunoglobuline : VL et CL pour la chaîne légère, et VH, CH1, CH2 et CH3 pour la chaîne lourde. Chaque domaine adopte une structure commune composée de deux feuillets β antiparallèles reliés par une liaison disulfure.

Il existe plusieurs types d’anticorps, allant des anticorps non modifiés d’origine murine ou humaine à des formes modifiées issues de l’ingénierie des protéines, telles que les anticorps chimériques, humanisés ou fragmentés (figure 1). Les anticorps monoclonaux murins, dérivés de souris et de rats de la famille des Muridae, sont des immunoglobulines G qui ont marqué le début du développement des anticorps thérapeutiques modernes. Ils présentent une structure similaire à celle des anticorps humains, avec deux chaînes lourdes et deux chaînes légères formant une molécule en forme de Y.^[21] Toutefois, des différences de séquence et de glycosylation dans les domaines constants peuvent induire une réponse immunogène. Des différences spécifiques dans la région CDR-H3 du domaine variable de la chaîne lourde contribuent également aux variations de composition en acides aminés et à l’immunogénicité observée^[22].

Les anticorps chimériques sont généralement constitués de domaines constants humains et de domaines variables murins^[23]. Les anticorps humanisés sont majoritairement humains ; seules les régions hypervariables murines sont conservées et greffées sur des domaines variables humains par mutations ciblées^[24].

Les anticorps de camélidés, dérivés notamment des chameaux, lamas et alpagas, se distinguent par l’absence de chaîne légère et par la présence d’un seul domaine variable de chaîne lourde (VHH)^[25]. En raison de leur petite taille, ces anticorps sont souvent appelés nanocorps (nanobodies) et constituent un exemple d’anticorps fragmentés développés par ingénierie. À l’instar du récepteur antigénique variable VNAR présent chez les requins^[26], un domaine VHH isolé peut présenter une affinité comparable à celle d’un anticorps humain complet^[27]. Cette forte affinité serait liée à la présence d’une longue boucle CDR3 et à des caractéristiques structurales spécifiques légèrement différentes de celles observées chez les souris et les humains^[28]. Les paratopes des anticorps de camélidés peuvent se lier à des épitopes situés dans des surfaces concaves, ce qui les distingue des anticorps humains classiques^[29]. Cette propriété pourrait être attribuée à la présence d’une liaison disulfure non canonique, en plus de la liaison disulfure conservée. La liaison disulfure non canonique entre les régions CDR1 et CDR3 est une caractéristique distinctive des domaines VHH et serait impliquée dans la réduction de l’entropie associée à l’immobilisation de la boucle CDR3 lors de la liaison à l’antigène^[30].

Parmi les fragments d’anticorps couramment utilisés figurent le fragment variable à chaîne unique (scFv), composé des domaines VH et VL reliés par un peptide de liaison, le fragment Fab, qui comprend les domaines VH et CH1 de la chaîne lourde ainsi que VL et CL de la chaîne légère, ainsi que le domaine VHH des camélidés. Ces fragments peuvent être modifiés par conjugaison à des radionucléides, des enzymes, des médicaments ou des toxines, ou encore par l’intégration dans des formats complexes tels que les anticorps bispécifiques ou les récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T), afin d’améliorer leurs fonctions effectrices.

Catégories

Anticorps nus

La première catégorie sont les anticorps nus exercent leur effet thérapeutique en induisant la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) ou la cytotoxicité dépendante du complément (complement-dependent cytotoxicity, CDC).

Immunoconjugués

Les immunoconjugués correspondent à des anticorps associés à un radionucléide, un médicament, une toxine, une cytokine ou une enzyme. En radio-immunothérapie, des anticorps murins radiomarqués, spécifiques d’antigènes cellulaires, sont utilisés pour cibler les lymphomes et d’autres tumeurs radiosensibles. Les anticorps murins sont privilégiés en raison de leur forte immunogénicité et de leur clairance tumorale rapide, ce qui permet de limiter l’exposition aux radiations. L’I-131-tositumomab en est un exemple et a été utilisé dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens^[31].

Une autre approche par immunoconjugués est la thérapie enzymatique dirigée par anticorps (antibody-directed enzyme prodrug therapy, ADEPT). Cette stratégie repose sur l’utilisation d’anticorps anticancéreux liés à des enzymes capables d’activer des prodrogues. Une prodrogue non toxique est administrée puis clivée par l’enzyme au niveau de la tumeur, libérant un agent cytotoxique actif capable de détruire les cellules cancéreuses. Les essais cliniques de la thérapie enzymatique dirigée par anticorps ont toutefois montré un succès limité à ce jour^[32].

Les anticorps peuvent également être directement conjugués à des médicaments pour former des conjugués anticorps–médicaments (antibody-drug conjugates, ADC). Ces molécules permettent de cibler sélectivement les cellules tumorales tout en épargnant les cellules normales. À ce jour, douze conjugués anticorps–médicaments ont reçu une autorisation de mise sur le marché, tous dans le domaine de l’oncologie, et de nombreux autres sont en cours d’évaluation préclinique et clinique.

Par ailleurs, les anticorps peuvent être conjugués à des liposomes pour former des immunoliposomes, capables de transporter des médicaments ou des nucléotides thérapeutiques dans l’organisme. Les immunoliposomes ont été utilisés efficacement in vivo pour délivrer des gènes suppresseurs de tumeurs, notamment en ciblant le récepteur de la transferrine humaine à l’aide de fragments d’anticorps. Cette approche de délivrance génique a été appliquée avec succès dans des tissus atteints de cancers du cerveau et du sein^[33].

Ciblage en plusieurs étapes

La troisième catégorie comprend les anticorps bispécifiques, qui sont conçus pour reconnaître simultanément deux ligands ou récepteurs distincts, ce qui renforce leur effet thérapeutique. Les anticorps bispécifiques facilitent notamment l’activation des fonctions effectrices médiées par les anticorps^[34].

Enfin, la thérapie par cellules CAR-T repose sur l’introduction d’un gène codant un récepteur antigénique chimérique dérivé d’un anticorps dans des lymphocytes T. Ces cellules modifiées sont ainsi capables de reconnaître des marqueurs spécifiques exprimés à la surface des cellules cancéreuses et de les éliminer^[35].

Nomenclature des anticorps monoclonaux

Les noms des anticorps fournissent des informations sur leur cible, leur origine (hôte), les modifications subies et leur éventuelle conjugaison à d’autres molécules. L’Organisation mondiale de la santé, par l’intermédiaire du système des dénominations communes internationales (DCI, International Nonproprietary Name, INN), a publié des lignes directrices en 2014, 2017 et 2021 décrivant les règles de nomenclature des anticorps monoclonaux^[36]^,^[37]^,^[38].

La nomenclature des anticorps monoclonaux se compose d’un préfixe, d’un sous-segment (substem) et d’un suffixe (stem). Le préfixe est arbitraire et sert uniquement à identifier de manière unique l’anticorps. Le sous-segment indique la cible thérapeutique (par exemple « ci » pour cardiovasculaire, « ba » pour bactérien, « os » pour osseux, « ta » pour tumeur) ainsi que l’origine de l’anticorps (par exemple « o » pour murin, « xi » pour chimérique, « zu » pour humanisé et « nu » pour entièrement humain). La partie du sous-segment indiquant l’hôte a été supprimée après 2017 et ne s’applique qu’aux anticorps développés avant cette date.

Jusqu’en 2021, le suffixe « mab » était utilisé pour tous les anticorps monoclonaux et leurs fragments. À la suite des révisions de 2021, ce suffixe a été remplacé par quatre catégories distinctes.

Le groupe 1 utilise le suffixe « tug » pour les immunoglobulines complètes non modifiées, telles que les IgG, IgA, IgM et IgE, similaires à celles présentes naturellement dans le système immunitaire.
Le groupe 2 utilise le suffixe « bart » pour les anticorps complets artificiels contenant des domaines constants modifiés, par exemple par des mutations ponctuelles visant à modifier la glycosylation ou la liaison au complément.
Le groupe 3 utilise le suffixe « mig » pour les multi-immunoglobulines, incluant les anticorps bispécifiques et multispécifiques, quel que soit leur format.
Enfin, le groupe 4 utilise le suffixe « ment » pour les fragments d’anticorps monospecifiques dépourvus de région Fc.

Les anticorps monoclonaux biosimilaires portent le nom de base du médicament de référence, suivi d’un suffixe unique et dénué de signification composé de quatre lettres, séparé par un tiret. Par exemple, les biosimilaires de l’adalimumab comportent des suffixes distinctifs tels que -atto, -adbm, -adaz, -bwwd et -afzb^[39].

Histoire

Durant les années 1970, il était connu qu'un cancer (myélome) des lymphocites B produisait de grandes quantités d'anticorps identiques. En 1975, Georges Köhler et César Milstein ont publié dans Nature une technique de production d'anticorps monoclonaux^[40]^,^[41]. En 1984, ils ont reçu le Prix Nobel de médecine pour cette découverte. En 1988, Greg Winter a établi les premières techniques d'humanisation des anticorps monoclonaux, ouvrant la voie à leur utilisation médicale^[42].

1975 : mise au point de la technique d’obtention des anticorps monoclonaux^[43]
1984 : anticorps monoclonaux chimériques souris/humain^{[réf. nécessaire]}
1986 : premier anticorps monoclonal mis sur le marché : Muromomab (anti-CD3)^{[réf. nécessaire]}
1989 : anticorps monoclonaux humanisés^{[réf. nécessaire]}
1994 : production d’anticorps monoclonaux humains par des souris transgéniques ou transchromosomiques^{[réf. nécessaire]}
1998 : le Centre européen pour la validation des méthodes alternatives recommande l'abandon de l'utilisation des animaux pour la production des anticorps dans la plupart des situations^[44] ;
2020 : le Centre européen pour la validation des méthodes alternatives recommande l'abandon de la méthode de l'ascite sur les animaux pour la production des anticorps monoclonaux « quelles que soient les circonstances »^[45] ;
2020 : dans le cadre de la pandémie de Covid-19, des anticorps monoclonaux contre le virus sont développés (REGN-COV2 et LY-CoV016 (en) ou Etesevimab (en)), dont l'un est administré au président des États-Unis avec succès^[46]. Quoique son coût paraisse élevé^[46], l'année suivante l'usage en est approuvé, à titre temporaire en France^[47] et en Allemagne^[48].

Développement et optimisation des anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux thérapeutiques les plus couramment utilisés sont les anticorps humains et humanisés. Parmi l’ensemble des anticorps monoclonaux actuellement utilisés en clinique, environ 51 % sont des anticorps humains, 34,7 % des anticorps humanisés, 12,5 % des anticorps chimériques et 2,8 % des anticorps murins^[49].

Hybridomes murins

Afin de produire des lignées stables de cellules produisant l'anticorps désiré, Köhler et Milstein ont élaboré l'idée et la méthode de fusion de deux types de cellules. Ainsi, en compensant l'impossibilité de se reproduire des cellules B (qui produisent des anticorps) par la fusion avec des myélomes (des cellules cancéreuses immortelles), on obtient un hybridome sécrétant des anticorps et ayant la propriété de se reproduire indéfiniment.

Les anticorps monoclonaux murins présentent plusieurs avantages, notamment leur large disponibilité, leur faible coût et leur rapidité de production, ce qui les rend attractifs pour une utilisation à grande échelle. Cependant, l’utilisation thérapeutique d'anticorps monoclonaux murins murins non humanisés est associée à plusieurs limites bien documentées. Chez les patients traités par des anticorps murins, une réponse immunitaire rapide conduit souvent à la production d’anticorps humains anti-souris. Ces anticorps peuvent provoquer des réactions d’hypersensibilité indésirables. De plus, l’activation des fonctions effectrices via la région cristallisable murine, notamment la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, est limitée chez l’être humain. À l’inverse, les anticorps monoclonaux humanisés permettent de réduire l’immunogénicité associée aux anticorps murins et présentent une meilleure efficacité dans l’activation des fonctions effectrices^[50].

Dans les anticorps monoclonaux humanisés, seules les régions déterminantes de la complémentarité des chaînes lourdes et légères sont d’origine murine. Le développement d'anticorps monoclonaux humanisés a débuté en 1988 , et l’une des techniques les plus connues pour leur production est le greffage des régions déterminantes de la complémentarité (CDR grafting), mis au point par Gregory P. Winter en 1986. Cette technique garantit la capacité de l’anticorps à se lier à l’antigène cible en insérant des séquences de régions déterminantes de la complémentarité d’origine non humaine dans des séquences de charpente (framework) humaines^[51].

Le daclizumab a été le premier anticorps monoclonal humanisé approuvé par la Food and Drug Administration en 1997 ; il a été obtenu par greffage de régions déterminantes de la complémentarité et utilisé pour prévenir le rejet de greffe en se liant aux récepteurs de l’interleukine-2. En outre, grâce à des mutations dites « human back to mouse » dans les anticorps humanisés greffés de régions déterminantes de la complémentarité, la position de certains résidus d’acides aminés de la région framework peut ensuite être prise en compte pour être restaurée, ce qui améliore la stabilité et l’affinité du produit final^[52].

Pour évaluer le degré d’humanité de la région variable des anticorps monoclonaux, de nombreuses méthodes ont été développées. La méthode dite du « H-score » a été mise au point par Abhinandan et Martin pour évaluer le « degré d’humanité » des séquences d’anticorps. L’identité moyenne de séquence est calculée en la comparant à un sous-ensemble de la base de données des séquences humaines de régions variables^[53]. Un indicateur de germinalité a été développé afin de faciliter l’humanisation germinale d’un anticorps de macaque^[54]. Le G-score a été dérivé du H-score pour mieux classer les séquences de framework germinales^[55].

Une vaste bibliothèque d’environ 38 700 séquences de régions variables d’anticorps humains a servi de base à l’analyseur de score T20, qui a permis de distinguer facilement les séquences humaines de celles de souris et de nombreuses autres espèces. Cet outil a mis en évidence les similitudes entre les anticorps entièrement humains et les anticorps humanisés^[56].

Le développement des anticorps humanisés a considérablement amélioré la tolérance clinique des traitements par anticorps monoclonaux. La capacité de modifier précisément les séquences d’anticorps a rendu possible la production de mAbs pour un large éventail d’applications thérapeutiques potentielles. Actuellement, la moitié de tous les anticorps monoclonaux utilisés en thérapeutique humaine sont des anticorps monoclonaux chimériques ou humanisés.

Présentation par bactériophage

L’idée d’exprimer des protéines exogènes à la surface des bactériophages a été proposée pour la première fois en 1985^[57], démontrant la possibilité de créer des bibliothèques de phages présentant une grande diversité de protéines. Cette approche a connu un succès particulier dans le domaine des bibliothèques d’anticorps exposés (phage display). Le principe fondamental de cette technologie repose sur la sélection de propriétés souhaitées à partir de vastes bibliothèques d’anticorps générées de manière aléatoire^[58].

Des bibliothèques contenant des milliards de phages, chacun exprimant un anticorps différent à leur surface, peuvent être utilisées pour isoler des phages présentant des anticorps capables de se lier spécifiquement à un ligand cible. L’utilisation d’un phage comme support permet la récupération simultanée du gène codant l’anticorps, celui-ci étant intégré dans le génome viral. Une fois extrait, l’ADN peut être séquencé afin d’identifier précisément les caractéristiques génétiques de l’anticorps, lequel peut ensuite être exploité dans d’autres applications^[59]^,^[60].

La première étape consiste à assembler les séquences d’ADN codant les anticorps dans une bibliothèque. La diversité des anticorps réside uniquement dans les régions variables des chaînes lourdes (VH) et légères (VL). Ces segments sont clonés dans un vecteur spécifique de manière à être fusionnés en phase avec le gène codant la protéine de capside mineure pIII du phage. Le phage ainsi produit expose à sa surface un fragment d’anticorps fonctionnel fusionné à l’extrémité amino-terminale de la protéine pIII. Lors de la construction d’une bibliothèque d’anticorps, plusieurs paramètres doivent être définis, notamment le type de fragment d’anticorps utilisé et la source du répertoire des régions variables. Les formats les plus couramment employés sont le fragment variable à chaîne unique, constitué des domaines VH et VL reliés par un peptide flexible, et le fragment Fab, dans lequel les domaines VH–CH1 et VL–CL s’associent de manière non covalente^[61]. Avant toute sélection, la diversité clonale de la bibliothèque, qu’elle soit naïve ou synthétique, doit être évaluée.

Aujourd’hui, le séquençage de nouvelle génération est largement utilisé pour quantifier la diversité des bibliothèques et vérifier leur conception. Une fois la bibliothèque établie, des antigènes immobilisés ou marqués sont utilisés lors du « phage panning », un processus permettant d’enrichir la population en phages exprimant des anticorps spécifiques de l’antigène ciblé. La phase finale repose généralement sur des tests immuno-enzymatiques de type ELISA afin d’identifier, parmi des clones sélectionnés aléatoirement, ceux présentant une liaison spécifique à l’antigène d’intérêt^[62]^,^[63]^,^[64]. Les gènes codant les anticorps sélectionnés peuvent ensuite être séquencés et soumis à des modifications génétiques supplémentaires, telles que la reconstitution d’immunoglobulines complètes dotées de fonctions effectrices spécifiques ou l’augmentation de l’affinité^[65].

Souris transgénique

Les souris transgéniques constituent une plateforme fiable pour le développement de médicaments à base d’anticorps. Par rapport aux approches traditionnelles, ces modèles présentent plusieurs avantages pour la production d’anticorps humains, notamment l’absence de besoin d’humanisation, une plus grande diversité des anticorps, la maturation de l’affinité in vivo et la sélection clonale permettant l’optimisation des anticorps. Toutefois, le développement de cette technologie a été compliqué par la grande taille des loci des immunoglobulines humaines. De plus, la reconstitution d’un répertoire d’anticorps chez la souris proche de celui de l’être humain nécessite de nombreux réarrangements génétiques ainsi qu’une expression efficace des segments variables (V), de diversité (D) et de jonction (J) humains^[66].

Afin de surmonter ces difficultés, plusieurs approches ont été développées pour produire des animaux possédant un répertoire d’anticorps humains^[67]^,^[68]^,^[69]. En 1985, la faisabilité de la production d’anticorps humains chez la souris transgénique a été proposée pour la première fois, avec l’idée d’introduire des gènes d’anticorps humains dans la lignée germinale murine^[70]. Cette avancée a ouvert une nouvelle voie pour la production d’anticorps humains. En 1989, le clonage de la première chaîne lourde humaine a été réalisé avec succès^[71]. En 1992, un construit de chaîne légère kappa humaine a été cloné, comprenant un gène variable (V) humain, un cluster de jonction (J) humain et une région constante (C) humaine^[72].

Malgré l’expression des chaînes lourdes humaines (VH–D–JH–C) et des chaînes légères kappa humaines chez ces souris, l’expression des immunoglobulines murines endogènes interférait avec la production efficace d’anticorps humains. En conséquence, moins de 10 % des anticorps produits étaient entièrement humains. Parallèlement, plusieurs lignées de souris knock-out pour les immunoglobulines murines ont été développées. En 1993, Chen et ses collaborateurs ont supprimé les segments murins JH et J par délétion ciblée de gènes^[73]. Bien que ces lignées aient permis l’expression des gènes d’immunoglobulines humaines et éliminé l’interférence des immunoglobulines murines endogènes, la production d’anticorps humains, la commutation de classe des immunoglobulines et l’hypermutation somatique restent moins efficaces que l’expression des régions constantes murines^[74].

Anticorps monoclonaux issus de lymphocytes B uniques

Dans le contexte thérapeutique, les anticorps monoclonaux dérivés de cellules B humaines présentent plusieurs avantages par rapport à d’autres technologies, telles que l’affichage sur phage. En raison de leur maturation d’affinité in vivo, ils montrent une forte spécificité pour leurs cibles, le plus souvent des protéines, avec une faible reconnaissance non spécifique d’autres protéines de l’hôte. Cette caractéristique est généralement associée à une faible immunogénicité lors de leur administration chez l’homme.

Comparés aux anticorps issus de bibliothèques d’affichage sur phage, les anticorps monoclonaux dérivés d’hybridomes ou de cellules B uniques sont technologiquement plus faciles à développer, considéré comme un facteur critique limitant pour de nombreux biomédicaments^[75].

Amplification et séquençage des gènes d’anticorps

La récupération des séquences codant les anticorps à partir de cellules B uniques repose sur l’amplification par PCR des gènes des domaines variables de la chaîne lourde (VH) et de la chaîne légère (VL), suivie de leur appariement et de leur séquençage. De nombreux amorces sont disponibles pour les espèces les plus étudiées, notamment la souris et l’être humain. Les jeux d’amorces développés à ce jour permettent une amplification fiable des gènes d’immunoglobulines humaines et murines^[76]^,^[77]^,^[78].

Identification et isolement des cellules B uniques

L’isolement de cellules B uniques à partir du sang périphérique ou des tissus lymphoïdes peut être réalisé par cytométrie en flux avec tri cellulaire^[79], par micromanipulation^[79] ou par microdissection laser^[80]. Les cellules mononucléées sont généralement isolées par centrifugation sur gradient de densité à partir de moelle osseuse ou du sang périphérique.

Le tri par centrifugation sur gradient de densité est particulièrement utilisé pour identifier des sous-populations rares de cellules B sur la base de marqueurs de surface spécifiques. Des billes magnétiques recouvertes d’antigènes^[81] ou des antigènes conjugués à des fluorochromes^[82] peuvent également être utilisés pour sélectionner des cellules B spécifiques d’un antigène, une approche connue sous le nom de « piégeage par antigène » (antigen baiting). Cette méthode a permis l’isolement de cellules B produisant des anticorps neutralisants contre divers pathogènes, notamment le rotavirus^[83], le VIH-1^[84] et le virus de la dengue^[85]. Elle constitue une stratégie efficace de présélection au sein de mélanges polyclonaux.

Clonage et criblage des anticorps monoclonaux

Après l’isolement d’une cellule B unique, les gènes codant la chaîne lourde et la chaîne légère correspondantes sont clonés directement. Cette étape repose sur l’amplification par RT-PCR imbriquée ou semi-imbriquée, utilisant des amorces ciblant les régions constantes et variables des immunoglobulines^[86]. Les gènes clonés sont ensuite exprimés dans des lignées cellulaires mammifères afin de produire des anticorps monoclonaux recombinants. Des approches à haut débit, telles que les puces de microarrays cellulaires [148] et la micro-gravure (micro-engraving)^[87], ont été développées pour le criblage rapide des anticorps sécrétés présentant une affinité et une spécificité élevées.

Immortalisation des cellules B

Les cellules B humaines immortalisées sont considérées comme une source optimale d’anticorps monoclonaux. L’immortalisation est le plus souvent réalisée par transformation avec le virus d’Epstein-Barr (EBV), qui convertit des cellules B normales en lignées cellulaires stables tout en conservant leurs propriétés fonctionnelles, notamment la production d’immunoglobulines^[88]. L’efficacité relativement faible de cette méthode peut être améliorée par l’ajout d’agonistes des récepteurs Toll-like^[89]. Cette approche permet le criblage direct d’anticorps fonctionnels et l’identification de clones rares^[90]. Cependant, la croissance transitoire des cellules B et la courte fenêtre de sélection constituent des limites importantes.

Anticorps monoclonaux codés par des acides nucléiques

Anticorps codés par l’ADN

L’approche des anticorps codés par l’ADN repose sur l’introduction de constructions génétiques permettant aux cellules de l’hôte de produire directement les anticorps monoclonaux. Des vecteurs viraux, en particulier les virus adéno-associés, ont été largement utilisés à cette fin^[91]. Les virus adéno-associés présentent une faible immunogénicité et une expression prolongée après une seule injection, mais peuvent induire une immunité antivectorielle limitant les administrations répétées^[92]. Les plasmides d’ADN constituent une alternative non virale. L’électroporation adaptative permet l’entrée de l’ADN dans les cellules et l’expression in vivo des anticorps^[93]. Cette méthode présente plusieurs avantages, notamment une meilleure tolérance immunitaire, une grande stabilité de l’ADN et un coût de production réduit^[94]. Toutefois, le délai nécessaire pour atteindre une expression maximale (7 à 14 jours) et les risques théoriques, tels que la mutagenèse insertionnelle, doivent être pris en compte^[95].

Anticorps codés par l’ARN

Les anticorps codés par l’ARN messager sont produits à partir d’ARN messagers synthétisés in vitro à partir de matrices d’ADN. Après leur administration, les ARN messagers sont traduits dans le cytoplasme des cellules, entraînant une production rapide des anticorps, avec un pic d’expression atteint en quelques jours. L’expression est transitoire et dépend de la dose et des propriétés de l’ARN messager^[96]. Cette approche permet une production rapide, évolutive et sans cellules, avec un bon profil de sécurité clinique^[97]. Toutefois, l’instabilité intrinsèque de l’ARN messager nécessite l’utilisation de systèmes de délivrance, principalement des nanoparticules lipidiques^[98]. Les principales limites incluent l’administration par voie intraveineuse, le ciblage préférentiel du foie et le risque d’activation du système immunitaire inné, notamment en cas d’ARN messager non modifié^[99]^,^[100].

Production sans animaux

En 1998, sur la base d'une revue de la littérature et d'un atelier, le Comité consultatif scientifique (ESAC) du Centre européen pour la validation des méthodes alternatives (ECVAM) a recommandé l'interdiction de l'utilisation de la méthode de l'ascite (pratique d'expérimentation animale impliquant l'injection dans le péritoine de rongeurs pour le développement de l'ascite contenant les anticorps d'intérêt) sauf dans les cas d'urgence thérapeutique exceptionnelle, de poursuite d'une autorisation de mise sur le marché jusqu'à son expiration, ou de « circonstances très exceptionnelles dans lesquelles des efforts vérifiables ont été mis en œuvre et ont échoué à produire des anticorps monoclonaux in vitro »^[44].

En 2018, face à l'augmentation de l'utilisation de la méthode de l'ascite dans l'Union européenne (utilisation réalisée presque exclusivement par la France^[101]^,^[102]), l'ECVAM a demandé à l'ESAC d'émettre un nouvel avis sur l'utilisation des animaux pour la production d'anticorps. Le rapport de l'ESAC, publié en 2020, conclut concernant l’utilisation des anticorps pour la recherche et les tests réglementaires que la transition est difficile parce que les producteurs utilisent principalement les méthodes animales et que les utilisateurs prennent ce qui est le plus facile d’accès. Cependant, il souligne que la production d’anticorps d’origine non animale par phage display (« exposition sur phage ») est une technologie mature qui a des avantages scientifiques (notamment pour la reproductibilité, vu qu’ils sont plus contrôlés que ceux d’origine animale) et économiques (une fois l’installation réalisée en quelques mois, il n’y a plus de coûts liés à l’entretien des animaux, et la production elle-même a un coût similaire et est plus rapide). Pour ces mêmes raisons, l'ECVAM considère que l’utilisation d’anticorps d’origine non-animale est complètement justifiée pour les usages thérapeutiques, et affirme que « la production d’anticorps par le biais de la méthode de l’ascite ne devrait plus être acceptable quelles que soient les circonstances »^[45].

En 2021, pour préciser leur perspective, quatre auteurs de l'avis 2020 de l'ESAC ont publié un article précisant que dans le but du remplacement total des anticorps produits par des méthodes impliquant des animaux, « des subventions publiques pourraient être nécessaires pour financer l'installation initiale des services commerciaux et institutionnels de production d'anticorps à un coût raisonnable »^[103].

En 2022, le FC3R (centre français consacré à l'application de la règle des 3 R) a publié un article soulignant les avantages des anticorps recombinant produits par phage display et l'absence de justification de l'utilisation des animaux (« de nos jours, l’existence, la disponibilité et la robustesse des anticorps synthétiques met à mal les différents arguments en faveur des anticorps d’origine animale »), tout en mettant en avant la plateforme ABCD Antibodies, produite en 2014 par l'université de Genève dans le but de rendre accessibles les anticorps d'origine non animale^[104].

Utilisation

Les applications varient de l'usage en laboratoire à l'application clinique. Les anticorps monoclonaux ont de multiples applications en recherche et en diagnostic, clinique humaine et animale, exploitant la reconnaissance de protéines en biologie, ou encore peuvent être utilisés comme médicaments comme pour l'arthrose (quelques exemples de médicaments).

Une utilisation importante concerne d'abord le cancer et les maladies inflammatoires, puis ils sont utilisés aussi pour les infections virales potentiellement graves^[105]. Notamment, des anticorps monoclonaux servent de remède ou de traitement préventif contre la Covid-19 lorsque les patients ne sont pas réactifs aux vaccins, étant par exemple immunodéprimés. Les anticorps monoclonaux ciblent la protéine spiculaire du virus, l'empêchant de s'accrocher à la cellule hôte^[106]^,^[107] ; le nirsévimab prévient les infections graves par le virus de la bronchiolite, chez les nourrissons et les personnes fragiles^[108].

Maladies cardiovasculaires

Les anticorps monoclonaux occupent une place croissante dans le traitement des maladies cardiovasculaires en ciblant spécifiquement des protéines ou des récepteurs impliqués dans la progression de ces pathologies. Ils interviennent notamment dans la régulation du métabolisme lipidique, la réduction de l’inflammation et la prévention de la formation de thrombus. Par exemple, les anticorps monoclonaux dirigés contre la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) régulent le métabolisme du cholestérol, tandis que les anticorps monoclonaux anti-interleukine-1 bêta contribuent à diminuer l’inflammation et à réduire le risque de récidive après un infarctus du myocarde. D’autres anticorps monoclonaux ciblent des récepteurs glycoprotéiques plaquettaires afin de limiter la formation de caillots dans des situations à haut risque.

Les inhibiteurs de PCSK9 constituent une classe importante des anticorps monoclonaux en cardiologie. Des anticorps tels que l’alirocumab et l’évolocumab se lient spécifiquement à la protéine PCSK9, empêchant son interaction avec les récepteurs des lipoprotéines de basse densité à la surface des hépatocytes. Cette inhibition évite la dégradation lysosomale des récepteurs des lipoprotéines de basse densité, favorise leur recyclage et augmente ainsi la captation hépatique des particules de lipoprotéines de basse densité, qui sont ensuite dégradées, contribuant à leur élimination du sang^[109].

Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain ciblant sélectivement l’interleukine-1 bêta, une cytokine pro-inflammatoire impliquée dans diverses maladies inflammatoires, cardiovasculaires et cancéreuses. Il a été approuvé par la FDA pour le traitement de pathologies inflammatoires sévères telles que les syndromes périodiques associés à la cryopyrine et l’arthrite juvénile idiopathique systémique^[110]. L’essai clinique CANTOS a montré que le canakinumab réduisait les événements cardiovasculaires chez des patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et une inflammation persistante. L’étude a également suggéré une diminution de l’incidence et de la mortalité du cancer du poumon non à petites cellules, probablement liée à la modulation de voies inflammatoires impliquées dans la tumorigenèse^[110].

Maladies respiratoires

Dans les maladies respiratoires, telles que l’asthme sévère et la fibrose pulmonaire idiopathique, les anticorps monoclonaux ciblent sélectivement des composantes du système immunitaire afin de réduire les symptômes et de ralentir la progression de la maladie. Dans l’asthme, les anticorps monoclonaux dirigés contre l’immunoglobuline E ou certaines interleukines permettent de diminuer l’inflammation des voies aériennes et d’améliorer le contrôle des symptômes, en particulier chez les patients insuffisamment répondeurs aux traitements conventionnels.

Le mépolizumab et le benralizumab sont deux anticorps monoclonaux utilisés dans le traitement de l’asthme éosinophilique^[111]. Le mépolizumab cible l’interleukine-5, une cytokine essentielle au développement et à la survie des éosinophiles, tandis que le benralizumab se lie au récepteur alpha de l’interleukine-5 exprimé à la surface des éosinophiles. Le mépolizumab, administré toutes les quatre semaines par voie sous-cutanée, réduit progressivement les éosinophiles sanguins mais a un effet limité sur ceux des voies aériennes. En revanche, le benralizumab, administré toutes les huit semaines, entraîne une déplétion rapide et quasi complète des éosinophiles dans le sang et les voies respiratoires^[111]. Il présente ainsi plusieurs avantages, notamment une efficacité accrue, l’induction de la mort des éosinophiles dans les tissus et une fréquence d’administration réduite^[112]. Les deux anticorps ont été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de l’asthme éosinophilique.

L’omalizumab est un autre anticorps monoclonal largement utilisé en pathologie respiratoire. Il cible l’IgE, un médiateur clé de l’inflammation de type 2, caractérisée par des taux élevés d’IgE et d’éosinophiles. En neutralisant l’IgE circulante et tissulaire, l’omalizumab réduit l’activation des mastocytes et des basophiles, limite la libération de médiateurs inflammatoires et diminue l’expression du récepteur de haute affinité sur les cellules immunitaires^[113]. Il est efficace dans le traitement de l’asthme allergique, des maladies respiratoires aggravées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens et de la rhinosinusite chronique sévère avec polypose nasale associée à l’asthme.

Des études in vitro ont montré que l’omalizumab réduit également la production de leucotriènes en interférant avec les voies de signalisation dépendantes de l’IgE^[113]. En raison de son efficacité clinique, la FDA a approuvé l’omalizumab pour le traitement de l’asthme allergique persistant modéré à sévère et de l’urticaire chronique idiopathique^[114].

Maladies auto-immunes

Plus de 100 maladies auto-immunes ont été décrites, parmi lesquelles le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et la sclérose en plaques figurent parmi les plus fréquentes^[115]. Les anticorps monoclonaux constituent une approche thérapeutique majeure dans ces pathologies en ciblant des molécules spécifiques impliquées dans la réponse immunitaire. Selon leur cible, les anticorps monoclonaux peuvent induire directement l’apoptose des cellules pathogènes ou favoriser leur élimination indirecte par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps^[115].

Polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune chronique caractérisée par une inflammation articulaire persistante, des manifestations systémiques et des anomalies immunologiques. Sa prévalence mondiale est estimée entre 0,5 % et 1 %, représentant une charge importante pour les systèmes de santé. Les traitements initiaux reposaient principalement sur les glucocorticoïdes et les anti-inflammatoires non stéroïdiens, qui soulagent les symptômes sans prévenir les lésions articulaires et sont associés à des effets indésirables à long terme.

L’introduction des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) a profondément transformé la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde^[116]. Les médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie synthétiques conventionnels, tels que le méthotrexate, la sulfasalazine et l’hydroxychloroquine, constituent la base du traitement^[117]. En cas de réponse insuffisante, des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie biologiques, principalement des anticorps monoclonaux ciblant des voies inflammatoires clés, sont utilisés seuls ou en association avec des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie conventionnels^[117]. Les principales cibles thérapeutiques comprennent le facteur de nécrose tumorale alpha, l’interleukine-6, le CD20 et l’interleukine-1^[118].

Les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale ont été les premiers anticorps monoclonaux approuvés par la Food and Drug Administration pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Cinq inhibiteurs sont actuellement utilisés : infliximab, certolizumab pégol, étanercept, adalimumab et golimumab. Les études cliniques ont montré une amélioration significative des symptômes, en particulier lorsque ces agents sont associés au méthotrexate^[119]^,^[120]^,^[121].

Les inhibiteurs de l’interleukine-6, tels que le tocilizumab et le sarilumab, bloquent le récepteur de l’interleukine-6, tandis que l’olokizumab inhibe l’interaction de l’intermeukine-6 avec son co-récepteur^[122]. Ces agents ont montré une efficacité supérieure aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumoral lorsqu’ils sont utilisés en monothérapie chez certains patients^[123]. Le rituximab, un anticorps monoclonal dirigé contre le CD20, induit une déplétion des lymphocytes B et réduit la production d’auto-anticorps pathogènes. Il est généralement utilisé chez les patients ne répondant pas aux inhibiteurs du facteur nécrose tumoral, bien que son utilisation en première ligne soit limitée dans plusieurs pays^[124].

Lupus érythémateux systémique

Le lupus érythémateux systémique est une maladie auto-immune hétérogène caractérisée par la production d’auto-anticorps dirigés contre des antigènes nucléaires, conduisant à la formation de complexes immuns et à une inflammation chronique touchant divers organes, notamment les reins, le cerveau et le cœur. Le pronostic du LES s’est nettement amélioré au cours des dernières décennies, avec un taux de survie à 15 ans atteignant environ 85 % en 2013. Toutefois, les patients restent exposés à des complications sévères telles que l’athérosclérose, l’ostéoporose et un risque accru d’infections.

Le belimumab, un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le facteur activateur des lymphocytes B, est actuellement le seul traitement biologique approuvé pour le lupus érythémateux systémique. Il agit en empêchant la liaison du facteur activateur des lymphocytes B à ses récepteurs sur les cellules B, réduisant ainsi leur survie et leur activation^[125]. Bien que le belimumab ait démontré son efficacité lors d’essais cliniques de phase III et ait été approuvé pour le traitement du lupus érythémateux systémique^[126], une proportion importante de patients ne répond pas au traitement. Son efficacité dans la néphrite lupique reste par ailleurs incertaine, les patients atteints de cette complication n’ayant pas été inclus dans les essais initiaux^[127].

Diabète de type 1

Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune spécifique d’organe médiée par les lymphocytes T, caractérisée par la destruction sélective des cellules bêta productrices d’insuline situées dans les îlots de Langerhans. Cette destruction entraîne une diminution de la production d’insuline. Le traitement standard repose sur l’administration exogène d’insuline. Bien que cette approche ait considérablement progressé, elle reste associée à des limites importantes, notamment le risque d’hypoglycémie et des complications dégénératives à long terme. En conséquence, le développement d’immunothérapies capables de restaurer une tolérance immunitaire durable et spécifique des cellules est considéré comme une priorité dans la prise en charge du diabète de type 1.

Les anticorps monoclonaux représentent une stratégie prometteuse pour la prévention et le traitement du DT1. Dans ce contexte, l’objectif principal de la thérapie par anticorps monoclonaux est d’interrompre la destruction progressive des cellules bêta tout en rétablissant une tolérance immunitaire à long terme. Les anticorps monoclonaux thérapeutiques agissent généralement selon deux mécanismes principaux : la réduction des populations cellulaires cibles et le blocage de l’activité des récepteurs cellulaires.

Les anticorps monoclonaux dirigés contre le CD3 constituent une approche thérapeutique majeure, le CD3 étant un composant essentiel du récepteur des lymphocytes T impliqué dans la reconnaissance des antigènes. Les anticorps monoclonaux anti-CD3 interfèrent avec l’activation des lymphocytes T et induisent une déplétion partielle de ces cellules^[128]. Des études précliniques ont montré que les anticorps anti-CD3 peuvent inverser le diabète de type 1 en favorisant l’induction de lymphocytes T régulateurs^[129].

Un traitement unique par l’anticorps monoclonal anti-CD3 hOKT3γ1(Ala-Ala) permet de préserver la production d’insuline chez des patients atteints de diabète de type 1 récemment diagnostiqué pendant plus d’un an après l’administration^[129]^,^[130]. Les essais cliniques de phases I, II et III menés avec le teplizumab et l’otelixizumab ont démontré une efficacité chez des patients présentant une hyperglycémie d’apparition récente^[131]. Un traitement de 14 jours, initié 4 à 12 semaines après le début de l’insulinothérapie, a permis de maintenir les taux de peptide C pendant 2 à 4 ans chez des patients nouvellement diagnostiqués^[131]^,^[132]. Par ailleurs, l’administration orale d’anticorps spécifiques du CD3 a également montré un potentiel thérapeutique dans les maladies auto-immunes. Récemment, le teplizumab a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) comme premier médicament destiné à la prévention du diabète de type 1^[133]^,^[134].

Cancers

L’immunothérapie par anticorps monoclonaux constitue aujourd’hui une option thérapeutique majeure dans le traitement du cancer, aux côtés de la chimiothérapie, de la chirurgie et de la radiothérapie. Les mAbs présentent des modes d’action variés qui expliquent leur large utilisation. Ils peuvent cibler directement les cellules tumorales tout en induisant des réponses immunitaires durables^[135]. En oncologie, les anticorps monoclonaux exercent leurs effets soit par la reconnaissance directe de l’antigène via leurs régions variables, soit indirectement par leur région Fc, ou par une combinaison de ces deux mécanismes^[136].

Blocage de la signalisation cellulaire

Le développement tumoral dépend fortement de voies de signalisation régulées par des interactions ligand–récepteur, impliquées notamment dans l’angiogenèse, la prolifération, la croissance et la survie cellulaire. Les anticorps monoclonaux peuvent être conçus pour inhiber ces signaux en se liant à des facteurs de croissance, des cytokines ou leurs récepteurs^[137]. Parmi les anticorps utilisés figurent le bévacizumab, un IgG1 humanisé dirigé contre le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A)^[137], ainsi que le cétuximab, un anticorps anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) capable d’induire l’apoptose des cellules tumorales^[138]^,^[139].

Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps

La cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) repose sur la capacité d’un anticorps monoclonal à faire le lien entre la cellule cancéreuse et les cellules effectrices du système immunitaire, telles que les lymphocytes NK, les cellules dendritiques et les macrophages. L’anticorps se lie à l’antigène tumoral via son fragment Fab et interagit avec les cellules immunitaires par son domaine Fc et les récepteurs Fc de surface. Le trastuzumab et le pertuzumab, dirigés contre HER2, exercent des effets directs sur l’antigène tout en induisant la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps^[137]. Le rituximab, un anticorps anti-CD20 approuvé, déclenche également la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps par liaison au CD20^[140].

Cytotoxicité dépendante du complément

Les anticorps monoclonaux peuvent également induire une cytotoxicité dépendante du complément (complement-dependent cytotoxicity, CDC). Le système du complément est constitué d’enzymes circulantes inactives qui, une fois activées, déclenchent une cascade protéolytique conduisant à la lyse de la cellule cible. Ce mécanisme débute lorsque les anticorps monoclonaux se fixent à la surface des cellules tumorales et que le complexe C1 se lie aux domaines Fc des anticorps. La cascade aboutit à la formation du complexe d’attaque membranaire (membrane attack complex, MAC), qui crée des pores dans la membrane cellulaire, entraînant la lyse et la mort de la cellule tumorale^[141]. Des anticorps tels que l’ofatumumab (IgG1 humain) et l’alemtuzumab (IgG1 humanisé) sont capables d’induire la cytotoxicité dépendante du complément^[142].

Activation des points de contrôle immunitaires

En immunothérapie anticancéreuse, les anticorps monoclonaux sont également utilisés comme inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, notamment contre le cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) et la voie du programmed cell death 1 (PD-1) / programmed death-ligand 1 (PD-L1). Après des stimulations antigéniques répétées, les lymphocytes T expriment ces récepteurs inhibiteurs afin de limiter leur activation et de prévenir les lésions tissulaires. Le blocage de CTLA-4 ou de PD-1/PD-L1 par des anticorps monoclonaux empêche cette inhibition et restaure l’activité antitumorale des lymphocytes T.^[143]^,^[144] À ce jour, l’ipilimumab est le seul anticorps anti-CTLA-4 approuvé par la Food and Drug Administration (FDA)^[145]. Les anticorps pembrolizumab, nivolumab, atézolizumab et durvalumab ont été approuvés pour le blocage de la voie de signalisation PD-1/PD-L1^[146].

Maladies infectieuses

Maladies virales

Lors de l’utilisation de traitements par anticorps, les virus sont généralement classés selon la présence ou l’absence d’une enveloppe virale. Chez les virus enveloppés, les glycoprotéines présentes à la surface du virion constituent les principaux antigènes cibles reconnus par les anticorps. Ces glycoprotéines interagissent avec des récepteurs spécifiques de la cellule hôte par l’intermédiaire de sites de liaison dédiés Après cette interaction, la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane cellulaire de l’hôte permet l’entrée de la capside virale et du génome dans la cellule.

Parmi les virus enveloppés figurent notamment les coronavirus tels que le SARS-CoV et le SARS-CoV-2, les virus de la grippe, les filovirus incluant le virus Ebola, le virus Bundibugyo et le virus Soudan, ainsi que les virus de l’hépatite C et B, le virus Zika, le virus de la dengue, le virus Chikungunya et le virus de l’immunodéficience humaine. Les anticorps monoclonaux neutralisants dirigés contre ces virus visent principalement à empêcher la liaison des glycoprotéines virales aux récepteurs de la cellule hôte, bloquant ainsi l’entrée du virus.

En revanche, les virus non enveloppés, tels que les adénovirus, les norovirus et les rhinovirus, pénètrent dans les cellules hôtes par des mécanismes différents, notamment par lyse membranaire ou par la formation de structures analogues à des pores, sans nécessiter d’interaction préalable entre une glycoprotéine virale et un récepteur cellulaire spécifique. En conséquence, le développement d’anticorps thérapeutiques dirigés contre les virus non enveloppés demeure limité à ce jour.

Maladies bactériennes

Approche directe : anticorps antibactériens

La pathogenèse bactérienne implique de nombreux composants et mécanismes de virulence, et les anticorps monoclonaux ont démontré leur capacité à intervenir à différentes étapes de ce processus. Les anticorps monoclonaux peuvent se lier à des molécules sécrétées, telles que des toxines ou des molécules de signalisation326], ainsi qu’à des protéines, exopolysaccharides et polysaccharides capsulaires présents à la surface bactérienne^[147]. Parmi les structures ciblables figurent les vésicules de membrane externe, les polysaccharides capsulaires et le lipopolysaccharide.

Chez les bactéries à Gram négatif, le lipopolysaccharide constitue un composant majeur de la membrane externe. Il est composé du lipide A, d’un oligosaccharide central et d’une chaîne O-spécifique.L’efficacité d’anticorps monoclonaux dirigés contre l’antigène O du lipopolysaccharide de Klebsiella pneumoniae a été évaluée: les anticorps monoclonaux étudiés amélioraient la destruction bactérienne médiée par les neutrophiles via la phagocytose, bien que leurs capacités de neutralisation diffèrent^[148].

Le polysaccharide capsulaire, constitué d’unités répétées densément organisées autour de la paroi bactérienne, représente également une cible pertinente, car il est associé à la résistance aux antimicrobiens et à l’échappement aux défenses immunitaires^[149].

Les principaux mécanismes d’action des anticorps antibactériens incluent la cytotoxicité dépendante du complément, la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps, la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, ainsi que la neutralisation et l’inhibition de l’adhésion bactérienne médiées par le fragment Fab. Les anticorps monoclonaux approuvés par la Food and Drug Administration ciblent essentiellement les endotoxines par des mécanismes de neutralisation.

Approche indirecte : conjugués anticorps–antibactériens

Pharmacologie

L'administration se fait par voie parentérale (intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire)^[150]. Les anticorps monoclonaux diffusent dans tout l'organisme mais ne passent pas la barrière hémato-encéphalique^[151].

Effets secondaires

Les effets secondaires sont de deux types : soit spécifiques, dus à l'inhibition de l'antigène ciblé, soit non spécifiques, dus à l'anticorps lui-même. Dans ce dernier cas, il peut s'agir de réactions allergiques, d'intolérance au point d'injection. Les réactions allergiques sont moindres dans le cas d'anticorps humanisés^{[réf. nécessaire]}.

Parmi les effets secondaires de ces produits on peut citer le cas du Raptiva fabriqué par Genentech, Inc., (efalizumab ) approuvé en 2003 aux États-Unis, comme médicament injectable administré une fois par semaine pour traiter le psoriasis en plaques chez les adultes. Le Raptiva, anticorps monoclonal humanisé ayant un effet immunosuppresseur sélectif, a été prescrit dans le traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques intolérants ou présentant une contre-indication à d'autres traitements systémiques tels que la ciclosporine, le méthotrexate ou la PUVAthérapie. Il est suspecté de déclencher des leucoencéphalopathies multifocales progressives, des polyradiculonévrites inflammatoires dont des cas de syndrome de Guillain-Barré. Le 16 octobre 2008, la Food and Drug Administration (FDA) souligne les risques des infections potentiellement mortelles suivantes : infection bactérienne, méningite virale, infection fongique généralisée, leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)^[152]. Autorisé en Europe en 2004, commercialisé en 2005, il est retiré du marché en 2009^[153].

Perspectives sur l’intégration de l’intelligence artificielle dans le développement et les applications des anticorps monoclonaux

L’intégration de l’intelligence artificielle (IA) et de l’apprentissage automatique (machine learning, ML) dans le développement des anticorps monoclonaux constitue une avancée majeure susceptible d’accélérer la découverte, l’optimisation et la redirection de leurs applications thérapeutiques. Ces approches visent à automatiser et rationaliser plusieurs étapes clés du pipeline de développement des anticorps monoclonaux, allant de l’identification des épitopes à l’évaluation de la mise en production.

Cartographie des épitopes

La prédiction des épitopes et des paratopes, correspondant respectivement aux régions de l’antigène et de l’anticorps impliquées dans leur interaction, a constitué l’une des premières applications de l’IA dans la découverte d’anticorps. Les premières approches se limitaient à la prédiction d’épitopes linéaires, qui ne représentent qu’environ 10 % des épitopes reconnus par les anticorps^[154]. L’introduction progressive d’algorithmes plus sophistiqués a permis d’atteindre des niveaux de précision plus élevés^[155]. De nombreuses études ont depuis démontré l’efficacité de ces méthodes^[156].

Criblage des clones

Traditionnellement, la sélection des premiers anticorps candidats repose sur des approches expérimentales classiques, telles que les hybridomes ou les technologies d’affichage sur phage ou sur levure, à partir d’animaux immunisés ou de banques d’anticorps préexistantes^[157]. Cette stratégie privilégie les anticorps à forte affinité, mais présente plusieurs limites : exclusion de candidats à affinité modérée ou faiblement représentés, absence de contrôle sur l’épitope ciblé, difficulté d’identifier expérimentalement les épitopes ou la compétition entre anticorps, et perte de l’appariement naturel des chaînes lourdes et légères. Les technologies de cellules B uniques ont permis d’améliorer cette étape en permettant la sélection directe de lymphocytes B produisant des anticorps spécifiques d’une cible donnée, tout en conservant l’appariement naturel des chaînes^[158]. Toutefois, cette approche reste dépendante d’une sélection basée sur la forte affinité et demeure limitée par les capacités expérimentales de caractérisation à grande échelle. À ce jour, aucune méthode in silico ne permet une exploration exhaustive de l’espace séquentiel d’un répertoire naturel d’anticorps. Les modèles de langage basés sur l’apprentissage profond ont récemment montré leur capacité à identifier de nouveaux anticorps améliorés à partir de vastes bibliothèques artificielles générées par dégénérescence des régions CDR, ouvrant la voie à une expansion significative des répertoires explorables^[159].

Liste des anticorps monoclonaux approuvés en Europe au 28 février 2026

La table affiche la liste des anticorps monoclonaux présent dans le fichier des médicaments approuvés dans l'Union Européenne à la date du 28 février 2026. Cette liste est disponible en téléchargement ici.


Liste des anticorps monoclonaux approuvés en Europe au 31 janvier 2026
Nom international	Type	Année mise en service	Indication	Année retrait
Adalimumab	Humain		Rhumatisme inflammatoire
Alemtuzumab	Humanisé		Sclérose en plaque
Alirocumab	Humain		Hypercholestérolémie
Amivantamab			Cancer
Anifrolumab	Humain		Lupus érythémateux systémique
Atézolizumab	Humanisé		Cancer
Avélumab
Basiliximab	Chiméric		Rejet de greffe
Bévacizumab	Humanisé		Cancer
Bimékizumab	Humanisé		Psoriasis
Blinatumomab	Murine		Hémopathie maligne
Brentuximab védotine	Chiméric
Brodalumab	Humain		Psoriasis
Brolucizumab	Humanisé		D.M.L.A
Burosumab	Humain
Canakinumab	Humain		Psoriasis
Caplacizumab	Humanisé
Catumaxomab
Cémiplimab			Cancer
Cétuximab	Chiméric
Concizumab	Humain		Hémophilie
Crovalimab
Daratumumab	Humain		Hémopathie maligne
Datopotamab deruxtécan
Donanemab			Maladie d'Althzeimer
Dénosumab	Humain
Dostarlimab			Cancer
Durvalumab	Humain		Cancer
Eculizumab	Humanisé
Elotuzumab	Humanisé		Hémopathie maligne
Elranatamab			Hémopathie maligne
Emicizumab	Humanisé
Enfortumab védotine
Epcoritamab			Hémopathie maligne
Eptinézumab	Humanisé
Erénumab	Humain		Migraine
Evinacumab	Humain		Hypercholestérolémie
Evolocumab	Humain
Faricimab
Frémanézumab	Humanisé		Migraine
Gemtuzumab ozogamicine	Humanisé		Hémopathie maligne
Glofitamab			Hémopathie maligne
Golimumab	Humain		Rhumatisme inflammatoire
Golimumab	Humain		Psoriasis
Guselkumab	Humain
Idarucizumab	Humanisé
Inébilizumab	Humanisé
Infliximab	Chiméric		Rhumatisme inflammatoire
			Ostéoporose
			Psoriasis
			Maladie de Crohn
Inotuzumab ozogamicine	Humanisé
Ipilimumab	Humain		Cancer
Isatuximab	Chiméric		Hémopathie maligne
Ixekizumab	Humanisé		Rhumatisme inflammatoire
Ixekizumab	Humanisé		Psoriasis
Lanadelumab	Humain
Lebrikizumab	Humanisé
Lecanemab
Linvoseltamab
Loncastuximab tesirine	Chiméric
Marstacimab			Hémophilie
Mepolizumab	Humanisé		Asthme
Mirikizumab	Humanisé
Mirvetuximab soravtansine	Chiméric
Mogamulizumab	Humanisé		Hémopathie maligne
Mosunétuzumab	Humanisé		Hémopathie maligne
Natalizumab	Humanisé
Némolizumab	Humanisé
Nipocalimab
Nirsévimab
Nivolumab	Humain
Obinutuzumab	Humanisé		Hémopathie maligne
Ocrélizumab	Humanisé
Odronéxtamab			Hémopathie maligne
Ofatumumab	Humain
Omalizumab	Humanisé		Asthme
Palivizumab	Humanisé		Infection virale
Panitumumab	Humain		Cancer
Pembrolizumab	Humanisé		Cancer
Pertuzumab	Humanisé		Cancer
Pertuzumab-trastuzumab	Humanisé		Cancer
Polatuzumab védotine	Humanisé		Hémopathie maligne
Ramucirumab	Humain		Cancer
Ranibizumab	Humanisé		D.M.L.A
Ravulizumab	Humanisé
Relatlimab-nivolumab
Reslizumab	Humanisé		Asthme
Rétifanlimab			Cancer
Risankizumab	Humanisé
Rituximab	Chiméric
Romosozumab	Humanisé		Ostéoporose
Rozanolixizumab	Humanisé
Sacituzumab govitecan	Humanisé		Cancer
Sarilumab	Humain
Satralizumab	Humanisé
Secukinumab	Humain
Serplulimab			Cancer
Sotrovimab
Spesolimab
Siltuximab	Chiméric
Sugémalimab
Sutimlimab
Tafasitamab
Talquetamab
Téclistamab
Trastuzumab	Humanisé
Téplizumab	Humanisé
Téprotumumab	Humain
Tezepelumab	Humain
Tildrakizumab	Humanisé
Tislelizumab	Humain
Tisotumab védotine	Humain
Tocilizumab	Humanisé
Tralokinumab	Humain
Trastuzumab	Humanisé
Trastuzumab deruxtecan	Humanisé
Trastuzumab emtansine	Humanisé
Trémélimumab	Humain
Ublituximab	Humain
Ustékinumab	Humain		Psoriasis
Ustékinumab	Humain		Maladie de Crohn
Védolizumab	Humanisé
Vilobélimab
Zanidatamab			Cancer
Zolbetuximab	Chiméric		Cancer

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v · m Catégories de médicaments (ATC)
Système digestif et métabolisme (A)	Stomatologies (A01) Antiacides (A02) Antispasmodiques (A03) Antiémétiques (A04) Acide biliaires (A05) Laxatifs (A06) Antidiarrhéiques (A07) Médicaments contre l'obésité (A08) Digestifs (A09) Antidiabétiques (A10) Vitamines (A11) Compléments minéraux (A12) Toniques (A13) Agents anabolisants (A14) Orexigène (A15)
Sang et organes hématopoiétiques (B)	Antithrombotique (B01) Facteurs de la coagulation sanguine (B02) Antianémiants (B03) Substituts sanguins (B05)
Système cardiovasculaire (C)	Glycosides cardiotoniques (C01A) Antiarythmiques (C01B) Antihypertenseurs (C02) Diurétiques (C03) Vasodilatateurs (C04) Vasoprotecteurs (C05) Bêta-bloquants (C07) Inhibiteurs calciques (C08) Médicaments du système rénine-angiotensine (C09) Hypolipémiants (C10)
Dermatologie (D)	Antimycotiques à usage dermatologique (D01) Émollients et protecteurs (D02) Préparations pour le traitement des plaies et des ulcères (D03) Antiprurigineuxs (D04) Antipsoriasiques (D05) Antibiotiques et agents chimiothérapeutiques à usage dermatologique (D06) Dermocorticoïdes (D07) Antiseptiques (D08) Pansements actifs (D09) Anti-acnéiques (D10)
Système génito-urinaire et hormones sexuelles (G)	Anti-infectieux et antiseptiques à usage gynécologique (G01) Hormones sexuelles et modulateurs du système génital (G04) Urologie (G04)
Système endocrinien (H)	Hormones hypophysaires (H01) Corticostéroïdes (H02) Hormones thyroïdiennes (H03) Hormones pancréatiques (H04) Homéostase calcique (H05)
Antimicrobiens (J)	Antibiotiques (J01) Antimycotiques (J02) Antimycobactériens (J04) Antiviraux (J05) Antirétroviraux Sérums immunisants et immunoglobulines (J06) Vaccins (J07)
Anticancéreux et immunomodulateur (L)	Antinéoplasiques (L01) Thérapie endocrine (L02)) Immunostimulants (L03) Immunosuppresseurs (L04)
Système musculo-squelettique (M)	Anti-inflammatoires et Antirhumatismaux (M01) Produits topiques antidouleurs (M02) Myorelaxants (M03) Antigoutteux (M04) Médicaments des désordres osseux (M05)
Antiparasitaires, insecticides et répulsifs (P)	Antiprotozoaires (P01) Anthelminthiques (P02) Ectoparasiticides (P03) Scabicides P03A Insecticides P03B Répulsifs
Système nerveux (N)	Anesthésiques (N01) Analgésiques (N02) Antiépileptiques (N03) Antiparkinsoniens (N04) Psycholeptiques (N05) Psychoanaleptiques (N06)
Système respiratoire (R)	Médicaments pour le nez (R01) Médicaments pour la gorge (R02) Traitements des maladies obstructives des voies respiratoires (R03) Antitussifs et expectorants (R05) Antihistaminiques systémique (R06)
Autres (V)	Allergènes (V01) Agents diagnostiques (V04) Nutriments généraux (V06) Produits de contraste (V08) Médicament radiopharmaceutique (V10 et V11) Pansements chirurgicaux (V20)