Étoposide

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Étoposide
Image illustrative de l’article Étoposide
Identification
Nom UICPA 4'-déméthyl-épipodophyllotoxine, 4,6-O-éthylidène-béta-D-glucopyranoside (8CI)
Synonymes

VP 16

No CAS 33419-42-0
No ECHA 100.046.812
No CE 251-509-1
Code ATC L01CB01
DrugBank DB00773
PubChem 36462
SMILES
InChI
Apparence poudre cristalline blanche à peu près blanche
Propriétés chimiques
Formule brute C29H32O13  [Isomères]
Masse molaire[1] 588,5566 ± 0,0293 g/mol
C 59,18 %, H 5,48 %, O 35,34 %,
pKa 9,8
Propriétés physiques
fusion 236 à 251 °C[2]
Solubilité 58,7 mg·L-1 eau.
30 mg·mL-1 DMSO
Propriétés optiques
Pouvoir rotatoire -110,5 (c, 0,6 dans CHCl3)[2]
Précautions
Directive 67/548/EEC
Toxique
T


Classification du CIRC
Groupe 1 : cancérogène pour l'homme[3]
Écotoxicologie
DL50 215 mg·kg-1 souris oral
15,07 mg·kg-1 souris i.v.
143 mg·kg-1 souris s.c.
64 mg·kg-1 souris i.p.
Données pharmacocinétiques
Demi-vie d’élim. voie orale : h,
IV : 6-12 h,
IV chez l'enfant : h[réf. souhaitée].
Excrétion

Rénale et dans les selles

Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale, intraveineuse

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

L'étoposide (parfois sous forme d'étoposide phosphate) est une molécule qui inhibe la topoisomérase II humaine. L'étoposide est utilisé comme traitement de cancers : cancer du poumon, cancer du testicule, lymphome, leucémie, et le glioblastome.

Historique[modifier | modifier le code]

L'étoposide est un dérivé de la podophyllotoxine, composé naturel présent chez Podophyllum peltatum et Podophyllum emodi et isolé pour la première fois en 1880. En 1942, le capitaine américain Kaplan rapporte une action curative de la podophyllotoxine sur les verrues génitales causées par condylomata acuminata. En 1949, il est démontré que la podophyllotoxine agit comme poison du fuseau mitotique de même que la colchicine.
Des essais cliniques démarrent alors mais rapidement arrétés en raison de trop grandes toxicités. Pour éviter cela, des dérivés ont été synthétisés par l'entreprise Sandoz dans les années 1950 et 1960 aboutissant à l'étoposide commercialisé en 1983 aux Etats-Unis.

Mécanisme d'action[modifier | modifier le code]

En 1976 il a été rapporté que l'étoposide entrainait une fragmentation de l'ADN suite à des cassures simples brins de l'ADN. En 1983 il a également été montré que l'étoposide entrainait non seulement des cassures simple brins mais aussi double brins, uniquement dans un noyau et non en présence d'ADN purifié. Ceci suggérant la nécessité d'une enzyme nucléaire pour la fragmentation de l'ADN. La topo-isomérase II a finalement été identifiée comme la cible de l'étoposide en 1983-1984.

L'étoposide est un inhibiteur de la topo-isomérase II, dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine faiblement hydrosoluble. Il inhibe l'entrée en mitose (prophase) des cellules tumorales (phases S et G3), vraisemblablement par action sur la topo-isomérase II chargée de ressouder les brins d'ADN (acide désoxyribonucléique) après leur cassure. Il n'inhibe pas l'assemblage des microtubules. Aux fortes concentrations, une lyse des cellules en mitose est observée[4].

Indications[modifier | modifier le code]

L'étoposide est utilisé comme traitement de cancers[réf. souhaitée] : cancer du poumon, cancer du testicule, lymphome, leucémie, et le glioblastome.

Entre 2000 et 2019 elle a aussi bouleversé le traitement des LHP (lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire et secondaire). Avec les corticostéroïdes et en association avec le dexamethasone et une greffe de cellules souches, elle est devenue la thérapie de loin la plus utilisée contre la HLH primaire qui est ainsi passée d'une survie à long terme de moins de 5% dans les années 1980 à une survie à 5 ans ayant augmenté d'environ 60 %, avec des améliorations encore envisagés[5].
Associée à des corticostéroïdes, elle peut aussi traiter certains cas de HLH secondaire (sHLH), par exemple secondaire à une infection causée par le virus d'Epstein-Barr (EBV)[5].

Comme elle suppression sélectivement les cellules T activées et la production de cytokines inflammatoires, elle semble aussi intéressant pour traiter les syndromes de tempête de cytokines (STC). Pour les maladies rhumatismales où un syndrome d'activation des macrophages (SAM) est en cours, ce médicament est fréquemment une option de deuxième ou de troisième ligne, mais des études récentes ont invité à envisager l'étoposide en thérapie vigoureuse pour les patients gravement malades atteints de SAM[5].

Effets indésirables[modifier | modifier le code]

Une myélosuppréssion est la toxicité majeure, qui limite l'utilisation de l'étoposide, associant leucopénie, thrombopénie.
Une toxicité sur les muqueuses ainsi que des diarrhées peuvent apparaitre en cas de dépassement de dose.

Étoposide
Noms commerciaux
  • Celltop (Belgique, France)
  • Eposin (Belgique)
  • Etopophos (France, Suisse)
  • Vepesid (Belgique, Canada, Suisse)
Laboratoire Baxter, Bristol-Myers Squibb, Dakota Pharm, Ebewe, Fresenius Kabi, Hospira, Mayne, Merck, Mylan, Pfizer, Pharmaceutical Partners of Canada, Pharmintraco Sagl, Sandoz, Teva
Sels phosphate d’étoposide
Forme capsules molles, préparation pour perfusion
Administration per os, perfusion intraveineuse
Classe Antinéoplasiques, inhibiteurs des topo-isomérases : ATC code L01CB01 anti-topo-isomérases II (dérivés de la podophyllotoxine)
Identification
No CAS 33419-42-0Voir et modifier les données sur Wikidata
No ECHA 100.046.812
Code ATC L01CB01
DrugBank 00773Voir et modifier les données sur Wikidata

Divers[modifier | modifier le code]

L'étoposide fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[6].

En raison de sa faible solubilité dans l'eau, une pro-drogue a été développée évitant ainsi le recours à des excipients potentiellement toxiques (Tween 80,polyethylene glycol et ethanol). L'ETOPOPHOS a été commercialisé en 1996 par les laboratoires Bristol-Myers Squibb.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. a et b (en) P.M. Collins, Dictionary of Carbohydrates, Kluwer Academic Publishers, , 2e éd., 967 p. (ISBN 0412386704, lire en ligne), p. 331
  3. « Liste de classification du CIRC », sur monographs.iarc.fr, CIRC, (consulté le 16 septembre 2016)
  4. « Etoposide », sur Vidal.fr (consulté le 9 juin 2015)
  5. a b et c (en) Jan-Inge Henter et Tatiana von Bahr Greenwood, « Etoposide Therapy of Cytokine Storm Syndromes », dans Cytokine Storm Syndrome, Springer International Publishing, (ISBN 978-3-030-22094-5, DOI 10.1007/978-3-030-22094-5_30, lire en ligne), p. 521–547
  6. (en) WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013

Liens externes[modifier | modifier le code]