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« Vaccin à ARN » : différence entre les versions

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Un vaccin à ARN, ou vaccin à ARNm, est un type de vaccin activant le système immunitaire adaptatif au moyen d'ARN messagers[1] dont la séquence nucléotidique code une protéine identique ou semblable à un antigène d'agent pathogène ou à un antigène tumoral (en). Cette protéine est produite directement dans les cellules cibles par traduction de l'ARN messager contenu dans le vaccin, et est reconnue par le système immunitaire de l'organisme, qui réagit en produisant des anticorps dirigés contre l'agent pathogène ou le cancer qu'on cherche à neutraliser. L'ARN messager peut être nu, c'est-à-dire délivré directement en solution, ou bien vectorisé (en) dans des nanoparticules (en) lipidiques ; des virus à ARN sont également étudiés comme vecteurs possibles de vaccins à ARN.

Fin juin 2020, il n'existait pas encore de vaccin à ARN approuvé pour usage sur l'homme. Ce type de vaccins présente certains avantages sur les vaccins à ADN du point de vue de la fabrication, du mode d'administration aux patients et de la sécurité d'utilisation[2],[3], et a pu montrer des effets prometteurs lors d'essais cliniques sur l'homme[3]. Les vaccins à ARN pourraient également présenter un intérêt contre certains cancers[4]. Plusieurs laboratoires pharmaceutiques tels que CureVac et Moderna développent de tels vaccins, dont plusieurs depuis fin 2019 contre le COVID-19.

Production

Un vaccin à ARN est généralement fabriqué par transcription in vitro. L'ARN peut être injecté dans la cellule par transfection[5], électroporation[6], biolistique[7] ou transfert adoptif de cellules ex vivo[8]. La transfection peut être réalisée à l'aide de nanoparticules (en) lipidiques[9],[10], de peptides de pénétration cellulaire[11], de protéines et de polymères. On peut également utiliser des nanoparticules d'or d'environ 80 nm de diamètre[5],[10],[12]. Ces structures sont nécessaires pour favoriser l'absorption par les cellules de l'ARN, qui est instable in vivo[13]. L'ARN absorbé par transfection pénètre dans la cellule par endocytose médiée par des récepteurs[14],[15]. L'absorption cellulaire en culture ne permet de présager que faiblement de l'absorption cellulaire in vivo, et il n'y a aucune corrélation entre l'absorption en culture cellulaire et l'effet vaccinal observé in vivo[16], de sorte que ce dernier ne peut être évalué avant la phase d'essais cliniques[17].

Mode d'action

La production d'antigène dans le cytosol de la cellule conduit, après clivage par des protéases, à présenter les épitopes de l'antigène au complexe majeur d'histocompatibilité de classe I, qui active l'immunité cellulaire, et au complexe majeur d'histocompatibilité de classe II, qui active l'immunité humorale[18].

Un ARN messager peut être traduit en un nombre de protéines d'autant plus élevé que cet ARNm est stable. La demi-vie biologique d'un ARNm peut varier de quelques minutes, par exemple plus des protéines régulatrices, à quelques heures. Elle peut être allongée par la présence d'une coiffe à l'extrémité 5’ et de régions non traduites 5'-UTR et 3'-UTR, qui retardent l'action des ribonucléases et augmentent donc la quantité d'antigène produite[5].

Une extension limitée de la demi-vie biologique, et donc de la quantité d'antigène produite, peut être obtenue à l'aide d'ARN auto-amplificateurs qui stimulent leur propre expression génétique[5],[19],[20]. Ceci doit permettre de réduire la quantité d'ARN utilisée pour la vaccination sans réduire l'effet vaccinal[21], 50 ng d'ARN ayant été décrits comme suffisants pour produire une vaccination effective[7].

Les ARN auto-amplificateurs étant sensiblement plus grands que les ARN messagers, le mécanisme d'absorption cellulaire de tels ARN peut être différent[1]. Des adjuvants peuvent améliorer la réponse immunitaire[22], et ces vaccins sont plus efficaces lorsqu'ils sont formulés avec l'adjuvant MF59 dans une nanoémulsion cationique ayant un diamètre de gouttelettes inférieur à 100 nm.

Notes et références

  1. ↑ a et b (en) Rein Verbeke, Ine Lentacker, Stefaan C. De Smedt et Heleen Dewitte, « Three decades of messenger RNA vaccine development », Nanotoday, vol. 28,‎ , article no 100766 (DOI 10.1016/j.nantod.2019.100766, lire en ligne)
  2. ↑ (en) Steve Pascolo, « Vaccination With Messenger RNA », Methods in Molecular Medicine, vol. 127,‎ , p. 23-40 (PMID 16988444, DOI 10.1385/1-59745-168-1:23, lire en ligne)
  3. ↑ a et b (en) Nicole Armbruster, Edith Jasny et Benjamin Petsch, « Advances in RNA Vaccines for Preventive Indications: A Case Study of a Vaccine against Rabies », Vaccines, vol. 7, no 4,‎ , article no 132 (PMID 31569785, PMCID 6963972, DOI 10.3390/vaccines7040132, lire en ligne)
  4. ↑ (en) Megan A. McNamara, Smita K. Nair et Eda K. Holl, « RNA-Based Vaccines in Cancer Immunotherapy », Journal of Immunology Research, vol. 2015,‎ , article no 794528 (PMID 26665011, PMCID 4668311, DOI 10.1155/2015/794528, lire en ligne)
  5. ↑ a b c et d (en) Cristina Poveda, Amadeo B. Biter, Maria Elena Bottazzi et Ulrich Strych, « Establishing Preferred Product Characterization for the Evaluation of RNA Vaccine Antigens », Vaccines, vol. 7, no 4,‎ , p. 131 (PMID 31569760, PMCID 6963847, DOI 10.3390/vaccines7040131, lire en ligne)
  6. ↑ (en) Kate E. Broderick et Laurent M. Humeau, « Electroporation-enhanced delivery of nucleic acid vaccines », Expert Review of Vaccines, vol. 14, no 2,‎ , p. 195-204 (PMID 25487734, DOI 10.1586/14760584.2015.990890, lire en ligne)
  7. ↑ a et b (en) Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Frederick W. Porter et Drew Weissman, « mRNA vaccines — a new era in vaccinology », Nature Reviews Drug Discovery, vol. 17, no 4,‎ , p. 261-279 (PMID 29326426, PMCID 5906799, DOI 10.1038/nrd.2017.243, lire en ligne)
  8. ↑ (en) Daphné Benteyn, Carlo Heirman, Aude Bonehill, Kris Thielemans et Karine Breckpot, « mRNA-based dendritic cell vaccines », Expert Review of Vaccines, vol. 14, no 2,‎ , p. 161-176 (PMID 25196947, DOI 10.1586/14760584.2014.957684, lire en ligne)
  9. ↑ (en) Andreas M Reichmuth, Matthias A Oberli, Ana Jaklenec, Robert Langer et Daniel Blankschtein, « mRNA vaccine delivery using lipid nanoparticles », Therapeutic Delivery, vol. 7, no 5,‎ , p. 319-334 (PMID 27075952, PMCID 5439223, DOI 10.4155/tde-2016-0006, lire en ligne)
  10. ↑ a et b (en) Itziar Gómez-Aguado, Julen Rodríguez-Castejón, Mónica Vicente-Pascual, Alicia Rodríguez-Gascón, María Ángeles Solinís et Ana del Pozo-Rodríguez, « Nanomedicines to Deliver mRNA: State of the Art and Future Perspectives », Nanomaterials, vol. 10, no 2,‎ , p. 364 (DOI 10.3390/nano10020364, lire en ligne)
  11. ↑ (en) Vimal K. Udhayakumar, Ans De Beuckelaer, Joanne McCaffrey, Cian M. McCrudden, Jonathan L. Kirschman, Daryll Vanover, Lien Van Hoecke, Kenny Roose, Kim Deswarte, Bruno G. De Geest, Stefan Lienenklaus, Philip J. Santangelo, Johan Grooten, Helen O. McCarthy et Stefaan De Koker, « Arginine‐Rich Peptide‐Based mRNA Nanocomplexes Efficiently Instigate Cytotoxic T Cell Immunity Dependent on the Amphipathic Organization of the Peptide », Advanced Healthcare Materials, vol. 6, no 13,‎ , article no 1601412 (PMID 28436620, DOI 10.1002/adhm.201601412, lire en ligne)
  12. ↑ (en) Thomas Démoulins, Pavlos C. Englezou, Panagiota Milona, Nicolas Ruggli, Nicola Tirelli, Chantal Pichon, Cédric Sapet, Thomas Ebensen, Carlos A. Guzmán et Kenneth C. McCullough, « Self-Replicating RNA Vaccine Delivery to Dendritic Cells », RNA Vaccines, vol. 1499,‎ , p. 37-75 (PMID 27987142, DOI 10.1007/978-1-4939-6481-9_3, lire en ligne)
  13. ↑ (en) Stanley A. Plotkin et al., Plotkin's Vaccines, Elsevier, 7e éd., Philadelphie, 2017, p. 1297. (ISBN 978-0-323-35761-6)
  14. ↑ (en) J. Probst, B. Weide, B. Scheel, B. J. Pichler, I. Hoerr, H.-G. Rammensee et S. Pascolo, « Spontaneous cellular uptake of exogenous messenger RNA in vivo is nucleic acid-specific, saturable and ion dependent », Gene Therapy, vol. 14, no 15,‎ , p. 1175-1180 (PMID 17476302, DOI 10.1038/sj.gt.3302964, lire en ligne)
  15. ↑ (en) Christina Lorenz, Mariola Fotin-Mleczek, Günter Roth, Christina Becker, Thanh Chau Dam, Wouter P. R. Verdurmen, Roland Brock, Jochen Probst et Thomas Schlake, « Protein expression from exogenous mRNA: Uptake by receptor-mediated endocytosis and trafficking via the lysosomal pathway », RNA Biology, vol. 8, no 4,‎ , p. 627-636 (PMID 21654214, DOI 10.4161/rna.8.4.15394, lire en ligne)
  16. ↑ (en) Kalina Paunovska, Cory D. Sago, Christopher M. Monaco, William H. Hudson, Marielena Gamboa Castro, Tobi G. Rudoltz, Sujay Kalathoor, Daryll A. Vanover, Philip J. Santangelo, Rafi Ahmed, Anton V. Bryksin et James E. Dahlman, « A Direct Comparison of in Vitro and in Vivo Nucleic Acid Delivery Mediated by Hundreds of Nanoparticles Reveals a Weak Correlation », Nano Letters, vol. 18, no 3,‎ , p. 2148-2157 (PMID 29489381, PMCID 6054134, DOI 10.1021/acs.nanolett.8b00432, lire en ligne)
  17. ↑ (en) Sarah E McNeil, Anil Vangala, Vincent W Bramwell, Peter J Hanson et Yvonne Perrie, « Lipoplexes Formulation and Optimisation: In Vitro Transfection Studies Reveal No Correlation With in Vivo Vaccination Studies », Current Drug Delivery, vol. 7, no 2,‎ , p. 175-187 (PMID 20158478, DOI 10.2174/156720110791011774, lire en ligne)
  18. ↑ (en) Thomas Kramps et Knut Elbers, « Introduction to RNA Vaccines », RNA Vaccines, vol. 1499,‎ , p. 1-11 (PMID 27987140, DOI 10.1007/978-1-4939-6481-9_1, lire en ligne)
  19. ↑ (en) Alicia Rodríguez-Gascón, Ana del Pozo-Rodríguez et María Ángeles Solinís, « Development of nucleic acid vaccines: use of self-amplifying RNA in lipid nanoparticles », International Journal of nanomedicine, vol. 9,‎ , p. 1833-1843 (PMID 24748793, PMCID 3986288, DOI 10.2147/IJN.S39810, lire en ligne)
  20. ↑ (en) Kenneth C. McCullough, Panagiota Milona, Lisa Thomann-Harwood, Thomas Démoulins, Pavlos Englezou, Rolf Suter et Nicolas Ruggli, « Self-Amplifying Replicon RNA Vaccine Delivery to Dendritic Cells by Synthetic Nanoparticles », Vaccines, vol. 2, no 4,‎ , p. 735-754 (PMID 26344889, PMCID 4494254, DOI 10.3390/vaccines2040735, lire en ligne)
  21. ↑ (en) Annette B. Vogel, Laura Lambert, Ekaterina Kinnear, David Busse, Stephanie Erbar, Kerstin C. Reuter, Lena Wicke, Mario Perkovic, Tim Beissert, Heinrich Haas, Stephen T. Reece, Ugur Sahin et John S. Tregoning, « Self-Amplifying RNA Vaccines Give Equivalent Protection against Influenza to mRNA Vaccines but at Much Lower Doses », Molecular Therapy, vol. 26, no 2,‎ , p. 446-455 (PMID 29275847, PMCID 5835025, DOI 10.1016/j.ymthe.2017.11.017, lire en ligne)
  22. ↑ (en) Małgorzata Anna Marć, Enrique Domínguez-Álvarez et Carlos Gamazo, « Nucleic acid vaccination strategies against infectious diseases », Expert Opinion on Drug Delivery, vol. 12, no 12,‎ , p. 1851-1865 (PMID 26365499, DOI 10.1517/17425247.2015.1077559, lire en ligne)
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