Différences entre les versions de « Morphine »

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(voilà j'ai fait pas mal, la partie chimie est à compléter)
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Le [[latex (botanique)|latex]] du [[pavot somnifère]] (''Papaver somniferum'') qui la renferme est utilisé en médecine depuis le {{IIIe millénaire av. J.-C.}}<ref>{{Article|langue=fr-FR|prénom1=Pierre-Arnaud|nom1=Chouvy|titre=Le pavot à opium et l'homme. Origines géographiques et premières diffusions d'un cultivar.// The opium poppy and mankind. Geographic origins and early diffusion of a cultivar|périodique=Annales de Géographie|volume=110|numéro=618|date=2001|doi=10.3406/geo.2001.1768|lire en ligne=http://www.persee.fr/doc/geo_0003-4010_2001_num_110_618_1768|consulté le=2017-12-25|pages=182–194}}</ref> et fut l'un des piliers de la pharmacopée traditionnelle. La morphine n'est néanmoins découverte et isolée qu'en [[1804]] ; sa nature chimique et son usage pharmaceutique furent établis dans les années suivantes par l'Allemand [[Friedrich Wilhelm Adam Sertürner|Friedrich Wilhelm Sertürner]], révolutionnant totalement la médecine<ref>{{Article|langue=fr-FR|prénom1=Christian|nom1=Warolin|titre=La pharmacopée opiacée en France des origines au XIXe siècle|périodique=Revue d'histoire de la pharmacie|volume=97|numéro=365|date=2010|doi=10.3406/pharm.2010.22139|lire en ligne=http://www.persee.fr/doc/pharm_0035-2349_2010_num_97_365_22139?q=morphine|consulté le=2017-12-26|pages=81–90}}</ref>.
Le [[latex (botanique)|latex]] du [[pavot somnifère]] (''Papaver somniferum'') qui la renferme est utilisé en médecine depuis le {{IIIe millénaire av. J.-C.}}<ref>{{Article|langue=fr-FR|prénom1=Pierre-Arnaud|nom1=Chouvy|titre=Le pavot à opium et l'homme. Origines géographiques et premières diffusions d'un cultivar.// The opium poppy and mankind. Geographic origins and early diffusion of a cultivar|périodique=Annales de Géographie|volume=110|numéro=618|date=2001|doi=10.3406/geo.2001.1768|lire en ligne=http://www.persee.fr/doc/geo_0003-4010_2001_num_110_618_1768|consulté le=2017-12-25|pages=182–194}}</ref> et fut l'un des piliers de la pharmacopée traditionnelle. La morphine n'est néanmoins découverte et isolée qu'en [[1804]] ; sa nature chimique et son usage pharmaceutique furent établis dans les années suivantes par l'Allemand [[Friedrich Wilhelm Adam Sertürner|Friedrich Wilhelm Sertürner]], révolutionnant totalement la médecine<ref>{{Article|langue=fr-FR|prénom1=Christian|nom1=Warolin|titre=La pharmacopée opiacée en France des origines au XIXe siècle|périodique=Revue d'histoire de la pharmacie|volume=97|numéro=365|date=2010|doi=10.3406/pharm.2010.22139|lire en ligne=http://www.persee.fr/doc/pharm_0035-2349_2010_num_97_365_22139?q=morphine|consulté le=2017-12-26|pages=81–90}}</ref>.


Elle est l'[[Antalgique|analgésique]] de référence, l'un des plus efficaces et l'un des plus utilisés dans le monde auquel sont comparés les autres analgésiques en termes d'efficacité ; présente sous forme orale à libération prolongée ou immédiate ou en solution pour injection sous cutanée ou intraveineuse, elle occupe toujours une place de choix dans l'arsenal thérapeutique en matière de prise en charge de la douleur, notamment d'origine cancéreuse<ref>{{Ouvrage|langue=fr|prénom1=Aurélie|nom1=Lecacheux|titre=Morphine et morphiniques dans la gestion de la douleur péri-opératoire chez les carnivores domestiques|date=2003|lire en ligne=https://books.google.fr/books?id=sEjQOgAACAAJ&dq=morphine&hl=fr&sa=X&ved=0ahUKEwi7_ITotqbYAhWSblAKHal3Ceo4ChDoAQhaMAk|consulté le=2017-12-26}}</ref>{{,}}<ref>{{Ouvrage|langue=fr|prénom1=Jacques Pélissier|nom1=Médecin|prénom2=E.|nom2=Viel|titre=Douleur et médecine physique et de réadaptation|éditeur=Elsevier Masson|date=2000|isbn=9782294000744|lire en ligne=https://books.google.fr/books?id=gsU4ipmykSsC&pg=PA24&dq=morphine+douleur&hl=fr&sa=X&ved=0ahUKEwjz7bKat6bYAhWLZ1AKHZ-DAuYQ6AEIODAD#v=onepage&q=morphine%20douleur&f=false|consulté le=2017-12-26}}</ref>{{,}}<ref>{{Ouvrage|langue=fr|prénom1=Claude|nom1=Ecoffey|prénom2=Daniel|nom2=Annequin|titre=La douleur chez l'enfant|éditeur=Lavoisier|date=2011-09-17|isbn=9782257204714|lire en ligne=https://books.google.fr/books?id=5Fd0i1HlnHAC&pg=PA138&dq=morphine+douleur&hl=fr&sa=X&ved=0ahUKEwjz7bKat6bYAhWLZ1AKHZ-DAuYQ6AEIMTAC#v=onepage&q=morphine%20douleur&f=false|consulté le=2017-12-26}}</ref>.
Elle est l'[[Antalgique|analgésique]] de référence, l'un des plus efficaces et l'un des plus utilisés dans le monde auquel sont comparés les autres analgésiques en termes d'efficacité ; présente sous forme orale à libération prolongée ou immédiate ou en solution pour injection sous cutanée ou intraveineuse, elle occupe toujours une place de choix dans l'arsenal thérapeutique en matière de prise en charge de la douleur intense ou rebelle, notamment d'origine cancéreuse<ref>{{Ouvrage|langue=fr|prénom1=Aurélie|nom1=Lecacheux|titre=Morphine et morphiniques dans la gestion de la douleur péri-opératoire chez les carnivores domestiques|date=2003|lire en ligne=https://books.google.fr/books?id=sEjQOgAACAAJ&dq=morphine&hl=fr&sa=X&ved=0ahUKEwi7_ITotqbYAhWSblAKHal3Ceo4ChDoAQhaMAk|consulté le=2017-12-26}}</ref>{{,}}<ref>{{Ouvrage|langue=fr|prénom1=Jacques Pélissier|nom1=Médecin|prénom2=E.|nom2=Viel|titre=Douleur et médecine physique et de réadaptation|éditeur=Elsevier Masson|date=2000|isbn=9782294000744|lire en ligne=https://books.google.fr/books?id=gsU4ipmykSsC&pg=PA24&dq=morphine+douleur&hl=fr&sa=X&ved=0ahUKEwjz7bKat6bYAhWLZ1AKHZ-DAuYQ6AEIODAD#v=onepage&q=morphine%20douleur&f=false|consulté le=2017-12-26}}</ref>{{,}}<ref>{{Ouvrage|langue=fr|prénom1=Claude|nom1=Ecoffey|prénom2=Daniel|nom2=Annequin|titre=La douleur chez l'enfant|éditeur=Lavoisier|date=2011-09-17|isbn=9782257204714|lire en ligne=https://books.google.fr/books?id=5Fd0i1HlnHAC&pg=PA138&dq=morphine+douleur&hl=fr&sa=X&ved=0ahUKEwjz7bKat6bYAhWLZ1AKHZ-DAuYQ6AEIMTAC#v=onepage&q=morphine%20douleur&f=false|consulté le=2017-12-26}}</ref>.


Agoniste des [[Récepteur opiacé|récepteurs opioïdes μ]], sa pharmacologie est l'une des mieux connues et explorées, et une grande partie de la grande variété de ses effets est bien documentée. Elle induit une analgésie profonde et une dépression respiratoire pouvant mener à la mort par asphyxie ainsi qu'une intense euphorie qui conditionne son fort potentiel d'abus. Son usage prolongé provoque l'apparition d'une [[accoutumance]], d'une dépendance associée à un [[syndrome de sevrage]] dont la sévérité est dose et durée dépendante<ref>{{Article|prénom1=H. N.|nom1=Bhargava|prénom2=V. M.|nom2=Villar|prénom3=N. H.|nom3=Rahmani|prénom4=A. K.|nom4=Larsen|titre=Studies on the possible role of pharmacokinetics in the development of tolerance to morphine in the rat|périodique=General Pharmacology|volume=23|numéro=6|date=November 1992|issn=0306-3623|pmid=1487129|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1487129|consulté le=2017-12-26|pages=1199–1204}}</ref>.
Agoniste des [[Récepteur opiacé|récepteurs opioïdes μ]], sa pharmacologie est l'une des mieux connues et explorées, et une grande partie de la grande variété de ses effets est bien documentée. Elle induit une analgésie profonde et une dépression respiratoire pouvant mener à la mort par asphyxie ainsi qu'une intense euphorie qui conditionne son fort potentiel d'abus. Son usage prolongé provoque l'apparition d'une [[accoutumance]], d'une dépendance associée à un [[syndrome de sevrage]] dont la sévérité est dose et durée dépendante<ref>{{Article|prénom1=H. N.|nom1=Bhargava|prénom2=V. M.|nom2=Villar|prénom3=N. H.|nom3=Rahmani|prénom4=A. K.|nom4=Larsen|titre=Studies on the possible role of pharmacokinetics in the development of tolerance to morphine in the rat|périodique=General Pharmacology|volume=23|numéro=6|date=November 1992|issn=0306-3623|pmid=1487129|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1487129|consulté le=2017-12-26|pages=1199–1204}}</ref>.
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La morphine est un composé dont la pharmacologie est une des mieux connues et explorées.
La morphine est un composé dont la pharmacologie est une des mieux connues et explorées.


=== Pharmacodynamique ===
=== Pharmacodynamie ===
La morphine, comme d'autres opioïdes, agit comme [[Agoniste (biochimie)|agoniste]] des [[Récepteur opiacé|récepteurs opioïdes μ]], (une classe de [[Récepteur couplé aux protéines G|récepteurs couplés aux protéines G]]), impliqués dans le phénomène de perception de la douleur. Elle provoque une dépression du système nerveux central complexe responsable de l'effet [[antalgique]] (contre la douleur).
La morphine, comme d'autres opioïdes, agit comme [[Agoniste (biochimie)|agoniste]] des [[Récepteur opiacé|récepteurs opioïdes μ]] (mu), (une classe de [[Récepteur couplé aux protéines G|récepteurs couplés aux protéines G]]), kappa et delta.

impliqués dans le phénomène de perception de la douleur. L'activation de ces récepteurs produit une cascade d'effets et la production de seconds messagers.

Elle provoque une dépression du système nerveux central complexe responsable de l'effet [[antalgique]] (contre la douleur) principalement dans la [[substance grise périaqueducale]]. Par conséquent :
* Elle agirait sur le [[système nerveux central]] au niveau de la perception de la douleur.
* Elle agirait sur le [[système nerveux central]] au niveau de la perception de la douleur.
* Elle agirait également sur la [[moelle épinière]] sur la transmission de la douleur et son rétrocontrôle descendant.
* Elle agirait également sur la [[moelle épinière]] sur la transmission de la douleur et son rétrocontrôle descendant.
* Mais aussi indirectement au niveau du [[tronc cérébral]] , région responsable du contrôle de la respiration.
* Mais aussi plus ou moins indirectement au niveau du [[tronc cérébral]] , région responsable du contrôle de la respiration.
Elle exerce une stimulation de l'[[area postrema]], riche en neurones dopaminergiques, responsable du contrôle des vomissements.


==== Effets neurologiques centraux ====
Elle exerce également des effets neuro-endocriniens sur l'[[hypophyse]] et l'[[hypothalamus]], dont elle déséquilibre l'axe, provoquant d'importants effets neuro-endocriniens, conduisant par exemple à une baisse considérable du taux de [[testostérone]] chez l'homme.
Son action dépressive centrale<ref name=":0">{{Lien web|titre=FMPMC-PS - Pharmacologie - Niveau DCEM1|url=http://www.chups.jussieu.fr/polys/pharmaco/poly/POLY.Chp.11.3.html|site=www.chups.jussieu.fr|consulté le=2018-01-06}}</ref>est dose-dépendante.

Elle exerce une stimulation de l'[[area postrema]], riche en neurones dopaminergiques, responsable du contrôle des vomissements et provoque des spasmes du tractus gasto-intestinal, notamment du sphincter d'Oddi<ref>{{Article|prénom1=J. F.|nom1=Helm|prénom2=R. P.|nom2=Venu|prénom3=J. E.|nom3=Geenen|prénom4=W. J.|nom4=Hogan|titre=Effects of morphine on the human sphincter of Oddi|périodique=Gut|volume=29|numéro=10|date=October 1988|issn=0017-5749|pmid=3197985|pmcid=PMC1434014|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3197985|consulté le=2018-01-06|pages=1402–1407}}</ref>. Cela mène à l'apparition de douleurs abdominales, et contribue à la constipation. La prise de morphine est également un facteur de libération d'histamine, ce qui peut mener à un prurit<ref name=":0" />. Elle augmente la pression intra-crânienne.

==== Effets hormonaux ====
Elle exerce également des effets neuro-endocriniens sur l'[[hypophyse]] et l'[[hypothalamus]], dont elle déséquilibre l'axe, provoquant d'importants effets neuro-endocriniens, conduisant par exemple à une baisse considérable du taux de [[testostérone]] chez l'homme. Il semblerait qu'elle exerce de nombreux autres effets hormonaux et neuro-hormonaux, comme par exemple la baisse du taux extracellulaire de glutamate<ref>{{Article|prénom1=Yue|nom1=Hao|prénom2=Jing Yu|nom2=Yang|prénom3=Ming|nom3=Guo|prénom4=Chun Fu|nom4=Wu|titre=Morphine decreases extracellular levels of glutamate in the anterior cingulate cortex: an in vivo microdialysis study in freely moving rats|périodique=Brain Research|volume=1040|numéro=1-2|date=2005-04-08|issn=0006-8993|pmid=15804441|doi=10.1016/j.brainres.2005.01.072|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15804441|consulté le=2018-01-06|pages=191–196}}</ref> ou la modulation de la communication des fibroblastes du rein<ref>{{Article|prénom1=P. C.|nom1=Singhal|prénom2=P.|nom2=Sharma|prénom3=V.|nom3=Sanwal|prénom4=A.|nom4=Prasad|titre=Morphine modulates proliferation of kidney fibroblasts|périodique=Kidney International|volume=53|numéro=2|date=February 1998|issn=0085-2538|pmid=9461094|doi=10.1046/j.1523-1755.1998.00758.x|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9461094|consulté le=2018-01-07|pages=350–357}}</ref>.


Elle provoque un retard à l'éjaculation à court terme, et est utilisé comme aphrodisiaque, mais favorise la survenue de troubles de l'érection et de troubles de l'éjaculation à long terme. le sevrage est notamment caractérisé par l'apparition d'une éjaculation précoce<ref>{{Article|prénom1=Raghava G|nom1=Reddy|prénom2=Theingi|nom2=Aung|prénom3=Niki|nom3=Karavitaki|prénom4=John A H|nom4=Wass|titre=Opioid induced hypogonadism|périodique=The BMJ|volume=341|date=2010-08-31|issn=0959-8138|pmid=20807731|pmcid=PMC2974597|doi=10.1136/bmj.c4462|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2974597/|consulté le=2017-06-15}}</ref>.
Elle provoque un retard à l'éjaculation à court terme, et est utilisé comme aphrodisiaque, mais favorise la survenue de troubles de l'érection et de troubles de l'éjaculation à long terme. le sevrage est notamment caractérisé par l'apparition d'une éjaculation précoce<ref>{{Article|prénom1=Raghava G|nom1=Reddy|prénom2=Theingi|nom2=Aung|prénom3=Niki|nom3=Karavitaki|prénom4=John A H|nom4=Wass|titre=Opioid induced hypogonadism|périodique=The BMJ|volume=341|date=2010-08-31|issn=0959-8138|pmid=20807731|pmcid=PMC2974597|doi=10.1136/bmj.c4462|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2974597/|consulté le=2017-06-15}}</ref>.

La morphine possède également un potentiel effet immunosuppresseur et diminue la résistance aux infections en inhibant la réponse des macrophages<ref>{{Article|prénom1=E.|nom1=Tubaro|prénom2=G.|nom2=Borelli|prénom3=C.|nom3=Croce|prénom4=G.|nom4=Cavallo|titre=Effect of morphine on resistance to infection|périodique=The Journal of Infectious Diseases|volume=148|numéro=4|date=October 1983|issn=0022-1899|pmid=6355311|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6355311|consulté le=2018-01-06|pages=656–666}}</ref> et serait également impliquée dans une perte d'efficacité des traitements anticancéreux (adduits de [[Cisplatine|cis-platine]])<ref>{{Article|langue=En|prénom1=Long-Hui|nom1=Cao|prénom2=Hui-Ting|nom2=Li|prénom3=Wen-Qian|nom3=Lin|prénom4=Hong-Ying|nom4=Tan|titre=Morphine, a potential antagonist of cisplatin cytotoxicity, inhibits cisplatin-induced apoptosis and suppression of tumor growth in nasopharyngeal carcinoma xenografts|périodique=Scientific Reports|volume=6|numéro=1|date=2016-01-05|issn=2045-2322|doi=10.1038/srep18706|lire en ligne=https://www.nature.com/articles/srep18706|consulté le=2018-01-06}}</ref>. Elle semble stimuler faiblement la croissance des tumeurs<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Kalpna|nom1=Gupta|prénom2=Smita|nom2=Kshirsagar|prénom3=Liming|nom3=Chang|prénom4=Robert|nom4=Schwartz|titre=Morphine Stimulates Angiogenesis by Activating Proangiogenic and Survival-promoting Signaling and Promotes Breast Tumor Growth|périodique=Cancer Research|volume=62|numéro=15|date=2002-08-01|issn=0008-5472|issn2=1538-7445|pmid=12154060|lire en ligne=http://cancerres.aacrjournals.org/content/62/15/4491|consulté le=2018-01-06|pages=4491–4498}}</ref> contrairement à d'autres opioïdes<ref>{{Article|prénom1=Banafsheh|nom1=Afsharimani|prénom2=Peter|nom2=Cabot|prénom3=Marie-Odile|nom3=Parat|titre=Morphine and tumor growth and metastasis|périodique=Cancer Metastasis Reviews|volume=30|numéro=2|date=June 2011|issn=1573-7233|pmid=21267766|doi=10.1007/s10555-011-9285-0|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21267766|consulté le=2018-01-06|pages=225–238}}</ref>. Ces données d'oncologie sont peu documentées.

L'interaction avec d'autres produits comme l'alcool , les antihistaminiques ou les tranquillisants majorent le risque de dépression respiratoire et de surdose<ref>{{Article|nom1=pmhdev|titre=Morphine, Rapid Release (By mouth)|périodique=mmdn/DNX0366|date=2017-12-01|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0043812/|consulté le=2018-01-06}}</ref>.


=== Pharmacocinétique ===
=== Pharmacocinétique ===
La morphine subit un effet de premier passage hépatique important, et possède donc une biodisponibilité limitée (de l'ordre de 30%) lorsqu'elle est prise par voie orale. Elle est également produit du métabolisme de la codéine par le CYP2D6, laquelle n'exerce ses effets que par cette transformation. Le pic plasmatique est atteint en 45 minutes lors d'une prise par voie orale<ref>{{Article|prénom1=P. J.|nom1=Hoskin|prénom2=G. W.|nom2=Hanks|prénom3=G. W.|nom3=Aherne|prénom4=D.|nom4=Chapman|titre=The bioavailability and pharmacokinetics of morphine after intravenous, oral and buccal administration in healthy volunteers|périodique=British Journal of Clinical Pharmacology|volume=27|numéro=4|date=April 1989|issn=0306-5251|pmid=2719903|pmcid=PMC1379730|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2719903|consulté le=2018-01-06|pages=499–505}}</ref>.
La morphine subit un effet de premier passage hépatique important, et possède donc une biodisponibilité limitée (de l'ordre de 30%) lorsqu'elle est prise par voie orale.


La morphine est pour la plus grande partie transformée dans les reins, le foie et la rate<ref>{{Article|prénom1=L. L.|nom1=Christrup|titre=Morphine metabolites|périodique=Acta Anaesthesiologica Scandinavica|volume=41|numéro=1 Pt 2|date=January 1997|issn=0001-5172|pmid=9061094|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9061094|consulté le=2018-01-06|pages=116–122}}</ref> par glucuronoconjugaison, et transformée en métabolites dont certains sont actifs. Le plus important est la [[Glucuronate|morphine-3-glucuronide]] (M3G) et la morphine-6-glucuronide (M6G). Des métabolites mineurs sont également formés (normorphine, codéine et morphine-3-sulfate). le M6G possède une activité opioïde intrinsèque. la M3G possède quand à elle un profil pharmacologique complexe et semblerait contrer l'action analgésique de la morphine. L'accumulation de M6G, notamment en cas d'insuffisance rénale, est associée avec une augmentation de certains effets secondaires comme la dépression respiratoire ou les nausées<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Piotr K.|nom1=Janicki|titre=Pharmacology of morphine metabolites|périodique=Current Pain and Headache Reports|volume=1|numéro=4|date=1997-12-01|issn=1531-3433|issn2=1534-3081|doi=10.1007/BF02938295|lire en ligne=https://link.springer.com/article/10.1007/BF02938295|consulté le=2018-01-06|pages=264–270}}</ref>. La morphine est également déméthylée<ref>{{Article|langue=en|prénom1=A. E.|nom1=Takemori|prénom2=G. J.|nom2=Mannering|titre=Metabolic N- and O-Demethylation of Morphine- and Morphinan-Type Analgesics|périodique=Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics|volume=123|numéro=3|date=1958-07-01|issn=0022-3565|issn2=1521-0103|pmid=13564392|lire en ligne=http://jpet.aspetjournals.org/content/123/3/171|consulté le=2018-01-06|pages=171–179}}</ref>.
=== Effets indésirables ===
La morphine possède de nombreux [[Effet secondaire (médecine)|effets secondaires]] dus à son mode de fonctionnement dont les plus fréquents sont les troubles digestifs : la [[constipation]], les [[nausée (médecine)|nausées]] et [[vomissement]]s. En cas d'administration de longue durée, des troubles du système nerveux central (somnolence, vertiges, stimulation excessive) peuvent apparaître. Les nausées et les vomissements vont disparaître d'eux-mêmes mais la constipation doit être traitée. Il existe également des troubles cardio-respiratoires (hypotension, bradycardie, bradypnée, dyspnée, dépression respiratoire), troubles du comportement (euphorie, agressivité).
Il y a six points à retenir pour les effets indésirables lors des traitements, il est indispensable de surveiller leur apparition :
# [[somnolence]] avec plus ou moins de troubles cognitifs ;
# [[Nausée (médecine)|nausées]] et vomissements surtout au début de l'administration ;
# [[prurit]] (rare) ;
# [[constipation]] ;
# [[rétention urinaire]] ;
# [[bradypnée]].


La résistance à la morphine n'impliquerait pas la glyoprotéine-P.<ref>{{Article|prénom1=Carsten|nom1=Skarke|prénom2=Marwan|nom2=Jarrar|prénom3=Katharina|nom3=Erb|prénom4=Helmut|nom4=Schmidt|titre=Respiratory and miotic effects of morphine in healthy volunteers when P-glycoprotein is blocked by quinidine|périodique=Clinical Pharmacology and Therapeutics|volume=74|numéro=4|date=October 2003|issn=0009-9236|pmid=14534517|doi=10.1016/S0009-9236(03)00220-0|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14534517|consulté le=2018-01-07|pages=303–311}}</ref>
== Mode d'utilisation ==
La mise en route d'un traitement par morphine dépend de l'indication.


La morphine passe la barrière placentaire et atteint le fœtus en cas de grossesse<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Eva|nom1=Gerdin|prénom2=Anders|nom2=Rane|prénom3=Bo|nom3=Lindberg|titre=Transplacental transfer of morphine in man|périodique=Journal of Perinatal Medicine|volume=18|numéro=4|date=1990|issn=0300-5577|doi=10.1515/jpme.1990.18.4.305|lire en ligne=http://europepmc.org/abstract/med/2262875|consulté le=2018-01-06|pages=305–312}}</ref>.
* Dans le cas du traitement d'une douleur aiguë (fracture ouverte lors d'une évacuation vers les centres de soins, réduction de luxation très douloureuse comme la hanche ou l'épaule), on réalise une titration de la dose de morphine. On commence par diluer l'ampoule de {{Unité/2|10|mg}} dans une seringue de {{Unité/2|10|ml}} de [[solution physiologique|sérum physiologique]] puis on réalise une première injection dont la dose est précisément {{Unité/2|0.1|mg||kg|-1}} (soit {{Unité/2|7|mg}} pour une personne de {{Unité/2|70|kg}}) puis on renouvelle l'injection à demi dose (soit {{Unité/2|0.05|mg||kg|-1}}) toutes les cinq minutes jusqu'à obtenir un effet analgésique suffisant. Le niveau de la douleur s'évalue au départ et par la suite grâce à des échelles visuelles ou numériques. Toute injection morphinique par voie intraveineuse doit être réalisée sous surveillance stricte du patient comprenant son état de conscience, sa fréquence ventilatoire et si possible sous monitorage de la tension, de la fréquence cardiaque et de la saturation artériolaire en oxygène étant donné le risque de dépression respiratoire.
* Dans le cas de douleurs chroniques, la mise en route du traitement par morphine vient en remplacement d'un autre traitement antalgique. On estime que la dose de départ correspond à environ {{Unité/2|1|mg}}/[[Kilogramme|kg]]/jour, c’est-à-dire que pour un adulte de {{unité/2|60|kg}}, la dose initiale débutera à {{Unité/2|60|mg}} par jour sous forme orale, {{Unité/2|30|mg}} par jour en injection sous-cutanée{{etc.}} Le titrage s'effectue progressivement en fonction de la réponse antalgique ressentie par le patient. Les doses sont augmentées régulièrement par palier de {{unité/2|60|mg}} quotidiens. Après {{nobr|3 jours}} à une dose (par exemple {{Unité|60|mg}}/j p.o.), si la réponse antalgique est insuffisante, la dose est augmentée de {{unité/2|60|mg}} pour les {{nobr|3 jours}} suivant et ainsi de suite jusqu'à la satisfaction du patient. Il est à noter qu'il n'y a pas de dose plafond (limite) pour l'administration de la morphine, ce sont les effets indésirables qui en limitent l'usage. Un patient très endolori peut commencer à une dose de {{unité/2|20|mg}} aux quatre heures pour finir avec une dose de {{Unité/2|800|mg}} aux quatre heures. À cause du phénomène de tolérance (le corps s'habitue au médicament et celui-ci est moins efficace), la dose doit être augmentée régulièrement et cela même si la douleur n'a pas augmenté


=== Morphine et dépendance ===
=== Effets indésirables ===
La morphine possède de nombreux [[Effet secondaire (médecine)|effets secondaires]] qui vont de pair avec sa grande efficacité (liste non exausive) :
{{section à sourcer|date=octobre 2014}}

Comme tout [[opiacé]], la morphine provoque une dépendance physique et est susceptible de provoquer une dépendance psychologique dans certains contextes précis hors du contexte médical.
Des troubles digestifs :
Sa prescription engage la responsabilité des [[médecin]]s puisque c'est un produit qui peut engendrer une [[toxicomanie]] ou faire l'objet d'un trafic illicite.
* [[Nausée (médecine)|nausées]] et vomissements surtout au début de l'administration ;
Sous contrôle médical, la prescription stipule des prises à heure fixe et contrôlées qui permettent la prise avant la réapparition de la [[douleur]] afin d'éviter toute association entre médication et soulagement immédiat ainsi qu'un arrêt progressif permettant d'éviter le syndrome de [[sevrage (toxicologie)|sevrage]]. Afin d'éviter l'apparition d'une dépendance psychologique le médecin ne devrait jamais prescrire la morphine {{Citation |au besoin}} mais à intervalles réguliers. La [[Accoutumance|tolérance]] (le corps s'habitue au médicament et nécessite une augmentation de la dose pour obtenir le même effet thérapeutique) qui se développe est un phénomène normal et ne doit pas être vécu par le patient ou le médecin comme un signe d'une éventuelle toxicomanie, dans un cadre médical, la prescription de morphine n'entraîne de toxicomanie que dans quatre cas pour dix mille.
* [[prurit]] (rare) ;
Si la morphine est un produit qui a posé de nombreux problèmes de toxicomanie au début du {{s-|XX}}, notamment du fait qu'elle était essentiellement administrée sous forme injectable, au début du {{s-|XXI}} son usage détourné est relativement anecdotique{{Refsou}} : elle n'est plus guère utilisée par les toxicomanes qu'en substitution empirique de l'héroïne.
* [[constipation]] ;
Elle peut exceptionnellement servir de traitement de substitution après l'échec de la [[buprénorphine]] (Subutex) et de la [[méthadone]] dans le traitement de l'[[Diacétylmorphine|héroïnomanie]], même si cet usage ne correspond pas, en [[France]], à son [[autorisation de mise sur le marché]] (AMM). Dans certains cas, les doses prescrites alors peuvent dépasser les {{Unité/2|500|mg}} par jour et atteindre les {{unité/2|1000|mg}} par jour, provoquant une dépendance terrible jamais alors encore rencontrée, et un sevrage difficile car extrêmement douloureux et long{{Refnec}}.
* douleur abdominale, spasmes digestifs ;
Des troubles neurologiques ou d'origine neurologique (centrale)
* [[Hypotension orthostatique|hypotension, notamment orthostatique]], [[bradycardie]];
* [[somnolence]];
* [[Hallucination|hallucinations]], surtout chez les personnes âgées;
* Sécheresse buccale (très fréquent)<ref>{{Article|prénom1=Paul|nom1=Glare|prénom2=Declan|nom2=Walsh|prénom3=Denice|nom3=Sheehan|titre=The adverse effects of morphine: a prospective survey of common symptoms during repeated dosing for chronic cancer pain|périodique=The American Journal of Hospice & Palliative Care|volume=23|numéro=3|date=June 2006|issn=1049-9091|pmid=17060284|doi=10.1177/1049909106289068|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17060284|consulté le=2018-01-07|pages=229–235}}</ref>;
* [[rétention urinaire]] ;
* [[Dépression respiratoire]] : Bradypnée, [[Respiration de Cheyne-Stokes|respiration de cheyne-stockes]], arrêt respiratoire;
Des troubles hormonaux :
* Retard d'éjaculation;
* Troubles de l'érection (à long terme);
* Déséquilibre de l'axe hypothalamo-hypophysaire;
En cas d'administration de longue durée, certains symptômes comme les nausées cessent, tandis que d'autres comme la constipation, perdurent et doivent être traités.


En effet les effets secondaires de la morphine sont souvent traités :
{{Non neutre |À la fin des années 2000, un nouveau phénomène d'addiction à la morphine est apparu, l'utilisation détournée de Skenan (sulfate de morphine, granulés en pilules LP) par injection fait de plus en plus d'adeptes, et vient quelques fois par remplacer l'utilisation d'héroïne par les toxicomanes. Ce nouveau phénomène-problème n'est pas encore connu-reconnu par les instances médicales françaises, pourtant connu par les CAARUD et ASUD et autres associations de prévention, de lutte et d'accompagnement des toxicomanies}}.
* La nausée par des antiémétiques comme la dompéridone ou la


== Surdosage (overdose) et toxicité ==
=== Surdosage (overdose) et toxicité ===
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! colspan="3" | [[Dose létale]] de morphine chez différentes espèces
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Le [[surdose|surdosage]] de morphine est un événement grave dont les [[symptôme]]s sont l'apparition d'un état de somnolence, d'[[hypothermie]] et d'[[hypotension artérielle|hypotension]], et rapidement une [[dépression respiratoire]]. Les cas les plus sévères peuvent mener au [[coma]] et au décès.
Le [[surdose|surdosage]] de morphine, à l'instar des autres opioïdes , est une urgence médicale et un événement grave dont les [[symptôme]]s sont l'apparition d'un état de somnolence, d'[[hypothermie]] et d'[[hypotension artérielle|hypotension]], et rapidement une [[dépression respiratoire]]. Un myosis accompagne ces symptômes et si un état d'hypoxie s'installe, l'apparition d'une mydriase est un signe de grande gravité.


En l'absence de traitement, et en fonction de la sévérité des symptômes, de la dose absorbée et de nombreux paramètres, la plupart des cas évoluent vers la dépression cardio-respiratoire généralisée, puis rapidement vers le décès par hypoxie cérébrale. Si le traitement est entrepris trop tard, des lésions irréversible peuvent survenir.
Le traitement débute en priorité par une ventilation assistée pour pallier la dépression respiratoire puis un [[lavage gastrique]] ou absorption de [[charbon actif]] pour éliminer le médicament non absorbé, lorsqu’une formulation à [[Forme galénique|libération modifiée]] a été avalée.

Le traitement débute en priorité par une ventilation assistée pour pallier la dépression respiratoire puis éventuellement l'absorption de [[charbon actif]] pour éliminer le médicament non absorbé, notamment lorsqu’une formulation à [[Forme galénique|libération modifiée]] a été avalée. Le lavage gastrique n'est plus recommandé<ref>Epuration digestive lors des

intoxications aiguës

Référentiels - Recommandations et Consensus - Toxicologie - 1996

[http://www.urgences-serveur.fr/IMG/article_PDF/Epuration-digestive-lors-des_a317.pdf lire en ligne]</ref><ref>Le Lavage Gastrique

S. Achour, GH. Jalal, N. Rhalem, R. Soulaymani

Centre Anti Poison et de pharmacovigilance du Maroc

[http://www.capm.ma/Doc/Protocoles/CAPM_IT_Lavage%20gastrique.pdf lire en ligne]</ref><ref>Bond GR. The role of activated charcoal and gastric emptying in gastrointestinal decontamination : a state-of-the-art review. Ann Emerg Med 2002 ; 39 : 273-86.</ref><ref>Olivier Brissaud, Laurent Chevret, Isabelle Claudet. Intoxications graves par médicaments et/ou substances illicites admises en réanimation : spécificités pédiatriques. Médecine thérapeutique / Pédiatrie. 2008;11(6):331-339. doi:10.1684/mtp.2008.0185

[http://www.jle.com/fr/revues/mtp/e-docs/intoxications_graves_par_medicaments_et_ou_substances_illicites_admises_en_reanimation_specificites_pediatriques_280398/article.phtml?tab=texte lire en ligne]</ref>.


Le traitement médicamenteux passe ensuite par l'utilisation d'un [[Antagoniste (biochimie)|antagoniste des récepteurs]] des opiacés, en général de la [[naloxone]], [[antidote]] spécifique de la dépression respiratoire par les opiacés. Le traitement débute à {{Unité/2|0.2|mg}} de naloxone par voie intraveineuse suivie par des administrations supplémentaires de {{Unité/2|0.1|mg}} toutes les deux minutes.
Le traitement médicamenteux passe ensuite par l'utilisation d'un [[Antagoniste (biochimie)|antagoniste des récepteurs]] des opiacés, en général de la [[naloxone]], [[antidote]] spécifique de la dépression respiratoire par les opiacés. Le traitement débute à {{Unité/2|0.2|mg}} de naloxone par voie intraveineuse suivie par des administrations supplémentaires de {{Unité/2|0.1|mg}} toutes les deux minutes.
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La dose nécessaire pour atteindre une toxicité par surdosage dépend de la présence d'un état douloureux ou non et de son intensité. Ainsi, des cas de patients traités pour des douleurs chroniques, avec du sulfate de morphine par voie orale, sont connus pour avoir pris plus de {{Unité/2|3000|mg}} par jour sans ressentir d'effets toxiques. Néanmoins, les données disponibles suggèrent que la dose létale puisse être atteinte dès {{Unité/2|60|mg}} de sulfate de morphine par voie orale pour une personne normale, sans état douloureux et ne recevant pas déjà de la morphine.
La dose nécessaire pour atteindre une toxicité par surdosage dépend de la présence d'un état douloureux ou non et de son intensité. Ainsi, des cas de patients traités pour des douleurs chroniques, avec du sulfate de morphine par voie orale, sont connus pour avoir pris plus de {{Unité/2|3000|mg}} par jour sans ressentir d'effets toxiques. Néanmoins, les données disponibles suggèrent que la dose létale puisse être atteinte dès {{Unité/2|60|mg}} de sulfate de morphine par voie orale pour une personne normale, sans état douloureux et ne recevant pas déjà de la morphine.

=== Morphine et dépendance ===
Comme tout [[opiacé]], la morphine provoque une dépendance physique et est susceptible de provoquer une dépendance psychologique dans certains contextes précis hors du contexte médical. Elle est habituellement prévenue par la prise à heure fixe, et par la rotation des opioïdes.

Son usage est fréquent parmi les populations de toxicomanes précaires, majoritairement dans des contextes de polyconsommation et de polytoxicomanie<ref>L’usage de sulfate de

morphine par les usagers

de drogues en France

Tendances récentes 2012-2013

TREND, Observatoire Français des Drogues et Toxicomanies.

[https://www.ofdt.fr/BDD/publications/docs/eisxatu7.pdf lire en ligne]</ref>. Elle est alors souvent obtenue illégalement et/ou injectée.

Le risque de dépendance a été nettement surestimé, et a contribué à la mise au ban de la morphine au cours des années 1950 et l'abandon progressif de son emploi, avant qu'il ne soit remis à la norme à la fin du XXe siècle

== Indications et contre-indications ==
La mise en route d'un traitement par morphine dépend de l'indication.

Elle est indiquée dans de nombreux états douloureux intenses, notamment la douleur cancéreuse. Elle est efficace dans un grand nombre de symptômes douloureux comme la douleur abdominale, ou elle semble peu masquer de diagnostic<ref>{{Article|prénom1=E. John|nom1=Gallagher|prénom2=David|nom2=Esses|prénom3=Conroy|nom3=Lee|prénom4=Michael|nom4=Lahn|titre=Randomized clinical trial of morphine in acute abdominal pain|périodique=Annals of Emergency Medicine|volume=48|numéro=2|date=August 2006|issn=1097-6760|pmid=16953529|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16953529|consulté le=2018-01-06|pages=150–160, 160.e1–4}}</ref>, la douleur de colique néphrétique, ou l'infarctus du myocarde où elle exerce en sus une action vasodilatatrice qui soulage le coeur. Elle est étudiée comme traitement dans d'autres affections

Elle n'est en revanche pas indiquée dans la douleur neuropathique (ou elle possède une efficacité douteuse<ref>{{Article|prénom1=Tess E.|nom1=Cooper|prénom2=Junqiao|nom2=Chen|prénom3=Philip J.|nom3=Wiffen|prénom4=Sheena|nom4=Derry|titre=Morphine for chronic neuropathic pain in adults|périodique=The Cochrane Database of Systematic Reviews|volume=5|date=05 22, 2017|issn=1469-493X|pmid=28530786|doi=10.1002/14651858.CD011669.pub2|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28530786|consulté le=2018-01-06|pages=CD011669}}</ref>), ou on lui préfère les antiépileptiques comme la [[prégabaline]] ou les benzodiazépines.

Elle est étudiée dans le traitement de l'oedème pulmonaire<ref>{{Article|langue=English|prénom1=C.|nom1=Ellingsrud|prénom2=S.|nom2=Agewall|titre=Morphine in the treatment of acute pulmonary oedema — Why?|périodique=International Journal of Cardiology|volume=202|date=2016|issn=0167-5273|issn2=1874-1754|doi=10.1016/j.ijcard.2015.10.014|lire en ligne=http://www.internationaljournalofcardiology.com/article/S0167-5273(15)30578-7/references|consulté le=2018-01-07|pages=870–873}}</ref>.

Elle peut exceptionnellement servir de traitement de substitution après l'échec de la [[buprénorphine]] (Subutex) et de la [[méthadone]] dans le traitement de l'[[Diacétylmorphine|héroïnomanie]], même si cet usage ne correspond pas, en [[France]], à son [[autorisation de mise sur le marché]] (AMM).

==== Contre-indications<ref name=":0" /> ====
* Hypersensibilité à la morphine.
* Insuffisances respiratoires décompensées.
* Insuffisance hépatique et rénale majeure.
* Syndrome abdominal aigu si l'ont craint qu'elle masque un diagnostic utile
* Femme enceinte ou allaitante, sauf nécessité.
* Diverticulose sigmoïdienne (car risque rupture des diverticules par la production de spasmes)
* Traumatismes crâniens (risque d'hypertension intracrânienne)
Des antécédents de toxicomanie ne contre-indiquent pas le traitement par la morphine si celui-ci est nécessaire.

=== Titration ===
* Dans le cas du traitement d'une douleur aiguë (fracture ouverte lors d'une évacuation vers les centres de soins, réduction de luxation très douloureuse comme la hanche ou l'épaule), on réalise une [[Titrage|titration]] de la dose de morphine. On commence par diluer l'ampoule de {{Unité/2|10|mg}} dans une seringue de {{Unité/2|10|ml}} de [[solution physiologique|sérum physiologique]] puis on réalise une première injection dont la dose est précisément {{Unité/2|0.1|mg||kg|-1}} (soit {{Unité/2|7|mg}} pour une personne de {{Unité/2|70|kg}}) puis on renouvelle l'injection à demi dose (soit {{Unité/2|0.05|mg||kg|-1}}) toutes les cinq minutes jusqu'à obtenir un effet analgésique suffisant. Le niveau de la douleur s'évalue au départ et par la suite grâce à des échelles visuelles ou numériques. Toute injection morphinique par voie intraveineuse doit être réalisée sous surveillance stricte du patient comprenant son état de conscience, sa fréquence ventilatoire et si possible sous monitorage de la tension, de la fréquence cardiaque et de la saturation artériolaire en oxygène étant donné le risque de dépression respiratoire.
* Dans le cas de douleurs chroniques, la mise en route du traitement par morphine vient en remplacement d'un autre traitement antalgique. On estime que la dose de départ correspond à environ {{Unité/2|1|mg}}/[[Kilogramme|kg]]/jour, c’est-à-dire que pour un adulte de {{unité/2|60|kg}}, la dose initiale débutera à {{Unité/2|60|mg}} par jour sous forme orale, {{Unité/2|30|mg}} par jour en injection sous-cutanée{{etc.}} Le titrage s'effectue progressivement en fonction de la réponse antalgique ressentie par le patient. Les doses sont augmentées régulièrement par palier de {{unité/2|60|mg}} quotidiens. Après {{nobr|3 jours}} à une dose (par exemple {{Unité|60|mg}}/j p.o.), si la réponse antalgique est insuffisante, la dose est augmentée de {{unité/2|60|mg}} pour les {{nobr|3 jours}} suivant et ainsi de suite jusqu'à la satisfaction du patient. Il est à noter qu'il n'y a pas de dose plafond (limite) pour l'administration de la morphine, ce sont les effets indésirables qui en limitent l'usage. Un patient très endolori peut commencer à une dose de {{unité/2|20|mg}} aux quatre heures pour finir avec une dose de {{Unité/2|800|mg}} aux quatre heures. À cause du phénomène de tolérance (le corps s'habitue au médicament et celui-ci est moins efficace), la dose doit être augmentée régulièrement et cela même si la douleur n'a pas augmenté


== Chimie ==
== Chimie ==
{{Section en travaux}}
La morphine est décrite dans les [[pharmacopée]]s, entre autres la [[pharmacopée européenne]] qui en donne les techniques de caractérisation ainsi que les normes et les méthodes d'analyse pour son utilisation en tant que [[médicament]].

La morphine est un alcaloïde de poids moléculaire 285 Daltons.


=== Synthèse ===
=== Synthèse ===
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==Stéréotypes ==
==Stéréotypes ==
La morphine et son usage en thérapeutique nourrit de nombreux stéréotypes, même parmi le personnel soignant<ref>{{Article|langue=en|nom1=Joseph M. Merrill|nom2=Anne Dale|nom3=Jack I. Thornby|titre=Thanatophobia and opiophobia of hospice nurses compared with that of other caregivers|périodique=American Journal of Hospice and Palliative Medicine®|volume=17|numéro=1|date=2000-01-01|issn=1049-9091|doi=10.1177/104990910001700107|lire en ligne=http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/104990910001700107|consulté le=2017-12-26|pages=15–23}}</ref>.
La morphine et son usage en thérapeutique nourrit de nombreux stéréotypes, même parmi le personnel soignant<ref>{{Article|langue=en|nom1=Joseph M. Merrill|nom2=Anne Dale|nom3=Jack I. Thornby|titre=Thanatophobia and opiophobia of hospice nurses compared with that of other caregivers|périodique=American Journal of Hospice and Palliative Medicine®|volume=17|numéro=1|date=2000-01-01|issn=1049-9091|doi=10.1177/104990910001700107|lire en ligne=http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/104990910001700107|consulté le=2017-12-26|pages=15–23}}</ref>, ce qui conduisit à une moins bonne prise en charge de la douleur.
; La morphine administrée en fin de vie accélère la mort : Lorsqu’elle est administrée de façon appropriée, la morphine n'accélère pas la mort du patient.

; La morphine cause une dépendance psychologique : Lorsque la morphine est administrée de façon adéquate, le risque de dépendance psychologique est faible. Par contre la dépendance physique est quasi automatique, voire inévitable si la dose est élevée. Il ne faut pas confondre la dépendance physique et la dépendance psychologique. La dépendance physique est normale et attendue lors d'un traitement par [[opiacé]]. Les médecins ont un rôle à jouer afin d'éviter qu'une dépendance psychologique et/ou physique ne se développe, notamment en prescrivant la morphine à intervalles réguliers et non ''au besoin'' et en surveillant la disparition de ses effets en fin de traitement. Également en diminuant progressivement la dose lors de l'arrêt tout en veillant les réactions du patient pour détecter les signes de dépendance.

; L'utilisation de la morphine devrait être réservée aux personnes en fin de vie : Une personne qui souffre de douleur chronique a le droit d'être soulagée et la morphine étant un produit peu toxique, elle peut être administrée pendant de nombreuses années sans problème. La morphine est aussi utilisée pour soulager les douleurs des personnes gravement blessées. Priver quelqu'un d'un soulagement de sa douleur sous prétexte qu'elle devrait être réservée en fin de vie seulement serait cruel et inhumain.


En effet, il n'existe pas de preuves scientifiques pour dire que la morphine administrée en fin de vie accélère la mort<ref>{{Article|prénom1=S. A.|nom1=Schug|prénom2=D.|nom2=Zech|prénom3=S.|nom3=Grond|prénom4=H.|nom4=Jung|titre=A long-term survey of morphine in cancer pain patients|périodique=Journal of Pain and Symptom Management|volume=7|numéro=5|date=July 1992|issn=0885-3924|pmid=1624812|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1624812|consulté le=2018-01-06|pages=259–266}}</ref> et le risque de dépendance reste marginal lors d'une utilisation thérapeutique.
== Formes pharmaceutiques ==
== Formes pharmaceutiques ==
La morphine existe sous différentes formes selon l'usage ciblé :
La morphine existe sous différentes formes selon l'usage ciblé :

Version du 7 janvier 2018 à 01:18

Morphine
Image illustrative de l’article Morphine
Image illustrative de l’article Morphine
Identification
Nom UICPA 17-méthyl-7,8-didéshydro-4,5α-époxymorphinan-3,6α-diol
No CAS 57-27-2
No ECHA 100.000.291
No CE 200-320-2
No RTECS QC8760000 (pentahydrate de sulfate)
Code ATC N02AA01
DrugBank DB00295
PubChem 5288826
ChEBI 17303
SMILES
InChI
Apparence Poudre blanche • Solution limpide
Propriétés chimiques
Formule C17H19NO3  [Isomères]
Masse molaire[1] 285,3377 ± 0,016 g/mol
C 71,56 %, H 6,71 %, N 4,91 %, O 16,82 %,
pKa 7,9
Propriétés physiques
fusion 195 à 200 °C
ébullition 254 °C
Solubilité 0,15 g·L-1 dans l'eau à 20 °C[2]
Masse volumique 1,31 g·cm-3
Précautions
SGH[3]
SGH07 : Toxique, irritant, sensibilisant, narcotique
Attention
H302
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité Orale : ~30 %
Sous-cutanée : ~50 %
Liaison protéique 30–40 %
Métabolisme Hépatique (90 %)
Demi-vie d’élim. 2 à 3 heures
Excrétion

Urinaire (90 %)
Biliaire (10 %)

Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Analgésique opioïdeStupéfiant
Voie d’administration Orale, sous-cut., IV, IM,
péridurale, intrathécale
Grossesse Utilisable, dans
certaines conditions
Conduite automobile Dangereuse
Précautions Dépresseur respiratoire
Antidote Naloxone
Caractère psychotrope
Catégorie Dépresseur opioïde
Mode de consommation

Ingestion, insufflation (sniff), inhalation (fumée), injection

Risque de dépendance Très élevé (physique et psychique) en cas d'usage non thérapeutique

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

La morphine (du grec Μορφεύς, Morphée, dieu grec du sommeil et des rêves) est le principal alcaloïde de l'opium.

Le latex du pavot somnifère (Papaver somniferum) qui la renferme est utilisé en médecine depuis le IIIe millénaire av. J.-C.[4] et fut l'un des piliers de la pharmacopée traditionnelle. La morphine n'est néanmoins découverte et isolée qu'en 1804 ; sa nature chimique et son usage pharmaceutique furent établis dans les années suivantes par l'Allemand Friedrich Wilhelm Sertürner, révolutionnant totalement la médecine[5].

Elle est l'analgésique de référence, l'un des plus efficaces et l'un des plus utilisés dans le monde auquel sont comparés les autres analgésiques en termes d'efficacité ; présente sous forme orale à libération prolongée ou immédiate ou en solution pour injection sous cutanée ou intraveineuse, elle occupe toujours une place de choix dans l'arsenal thérapeutique en matière de prise en charge de la douleur intense ou rebelle, notamment d'origine cancéreuse[6],[7],[8].

Agoniste des récepteurs opioïdes μ, sa pharmacologie est l'une des mieux connues et explorées, et une grande partie de la grande variété de ses effets est bien documentée. Elle induit une analgésie profonde et une dépression respiratoire pouvant mener à la mort par asphyxie ainsi qu'une intense euphorie qui conditionne son fort potentiel d'abus. Son usage prolongé provoque l'apparition d'une accoutumance, d'une dépendance associée à un syndrome de sevrage dont la sévérité est dose et durée dépendante[9].

De la morphine ont été dérivés de nombreux composés comme l'héroïne , d'autres ont été synthétisés à partir d'autres alcaloïdes de l'opium comme la thébaïne, comme l'oxycodone, l'hydromorphone. De même, d'autres molécules structurellement différentes comme le fentanyl, la méthadone ou la buprénorphine possèdent des activités analgésiques comparables, se lient aux mêmes récepteurs et sont ainsi regroupés dans la famille des morphiniques.

La morphine est classée comme un stupéfiant.

Provenance

Un champ de pavot à opium, en Turquie.

La morphine est principalement présente dans le latex du Pavot somnifère (Papaver somniferum), mais aussi dans celui d'autres espèces du genre Papaver comme Papaver dubium (Pavot douteux) et Papaver argemone[10]. L'opium brut, selon les variétés et la provenance, contient entre 4 et 21 % de morphine[11]. L'opium officinal, de qualité pharmaceutique standardisée, doit titrer 10 % de morphine.

L'opium exsudant de la capsule du pavot

La morphine et les autres alcaloïdes de l'opium sont synthétisés dans la plante de pavot au niveau des cellules lactifères dans les bulbes[12] à partir de la tyrosine, un acide aminé courant dans la nature, qui est transformé en réticuline puis en salutaridine[13].

La production du latex est maximale quelques jours après la chute des pétales et sa récolte s'effectue à ce moment là. Le latex est ensuite mis à sécher, utilisé tel-quel ou purifié pour en extraire la morphine, la codéine ou la thébaïne.

L'extraction peut se faire par différentes méthodes, dont la plupart utilisent l'action de la chaux ou du chlorure de calcium, avant d'être précipitée par l'action du chlorure d'ammonium ou de l'acide chlorhydrique pour faire précipiter la morphine sous forme de sel chlorhydrique (chlorhydrate de morphine)[14]. La morphine peut également être retrouvée à partir de la thébaïne, au cours de procédés industriels.

Ces méthodes sont pratiquées industriellement ou par des laboratoires clandestins en vue de préparer l'héroïne par acétylation de la morphine.

La France est, avec l'Australie, un des principaux producteurs légaux de morphine[15],[16].

Histoire

Différentes sources historique témoignent de l'utilisation de l'opium par les Sumériens, Égyptiens, Grecs, Romains et de nombreux peuples de l'Antiquité… principalement pour ses vertus sédatives et antalgiques. Si dès 1688, un certain Ludwig signale la morphine sous le terme de « magistère d'opium », elle ne sera vraiment découverte qu'à partir de 1804. La morphine et ses sels (Codex de 1866) est l'analgésique par excellence des syndromes douloureux, aigus ou chroniques[17],[18].

Découverte

La morphine fut découverte simultanément en 1804 par Armand Seguin et Bernard Courtois, ainsi que par Jean-François Derosne (« sel de Derosne »)[19], mais c’est à F.W. Sertürner, jeune pharmacien d'Eimbeck près de Hanovre, que revient le mérite (dans ses travaux publiés en 1805-1806 et 1817) d’avoir vu que la substance cristallisée isolée était un alcaloïde, un « alcali végétal ». C'est le premier alcaloïde connu et Sertürner le nomme aussitôt « morphium » car ses effets rappellent le dieu des songes de la Grèce antique, Morphée.

« L'année suivante, il fit partie des jeunes chimistes qu'Armand Séguin plaça dans le laboratoire qu'il venait d'ouvrir, pour travailler à l'avancement d'une science à laquelle il devait son immense fortune. Dans la répartition des travaux que Séguin voulait entreprendre, Courtois fut désigné pour l'étude de l'opium. Il se consacra avec dévouement à ces recherches et il parvint à isoler de l'opium un corps cristallisé, doué de réactions alcalines, et susceptible de se combiner avec les bases. Cependant, comme il obtenait cette substance par l'intermède de l'ammoniaque, il n'osa pas affirmer que celle-ci fût étrangère aux propriétés alcalines qu'il accusait. Plus hardi que lui, Serturner donna le nom d'alcali végétal à la substance cristalline que Courtois avait découverte, et il eut l'honneur de mettre la science sur une voie nouvelle, en révélant l'existence d'une série de corps, aujourd'hui désignée sous le nom d'alcaloïdes. Le travail de Courtois donna lieu à un mémoire sur l'opium que Séguin lut à l'Institut, le 24 décembre 1804, et qui ne fut inséré que dix ans après, dans les annales de chimie. L'alcaloïde de l'opium y était si nettement indiqué, que Vauquelin n'hésita pas de réclamer en faveur de Séguin la priorité de sa découverte de la morphine, lorsque Serturner publia son travail (1816). Mais ce travail était réellement le fruit des habiles recherches de Courtois. »

— Paul-Antoine Cap, Études biographiques pour servir à l'histoire des sciences, 1857

Friedrich-Wilhem Sertürner isole du pavot un principe somnifère qu'il nomme d'abord « acide méconique » ; il publie en 1805 une étude préliminaire dans Journal der Pharmacie de Johann Trommsdorff puis en 1806 l'article final dans lequel il précise n'avoir pris connaissance des découvertes de Derosne qu'après avoir abouti à ses propres conclusions. Dans l'article de 1806 il mentionnait en outre que cette substance — qu'il nomme alors « principium somniferum » — avait des propriétés semblables à un alcali. Cette découverte importante qui aurait dû susciter l'intérêt des chimistes — c'était la première fois qu'une telle qualité était reconnue à une substance d'origine végétale — n'eut alors que peu d'écho, sans doute parce qu'elle fut publiée dans une publication réservée aux apothicaires. En 1811, il publie plusieurs articles dans le Journal der Pharmacie de Johann Trommsdorff où il affirme clairement la qualité d'alcali du principium somniferum. En 1815, il identifie plusieurs composants. C'est finalement un article paru en 1817 dans Annalen der Physik qui fait connaître ses travaux sur la substance que Sertürner nomme désormais « Morphium » en référence à Morphée : Gay-Lussac fait traduire et publier immédiatement cet article dans les prestigieuses Annales de Chimie. Dans la préface qu'il adjoignit à cette traduction, Gay-Lussac amorça notamment un système de standardisation de la nomenclature de chimie organique qui eut pour première illustration l'apparition du terme de « morphine ». Gay-Lussac demanda à Robiquet de vérifier les résultats de Sertrüner : le « sel de Drosne » s'avéra être une substance différente de la morphine. Robiquet nomma la substance purifiée issue des sels de Drosne « narcotine » (alors même que ces sels étaient dépourvus de propriété narcotique)[20].

La querelle de la priorité de la découverte de la morphine est tranchée en 1831 quand Sertürner reçoit le prix Montyon de l'Institut de France[21].

Préparée par la combinaison avec des acides, la morphine formait différents sels : l'acétate de morphine, le sulfate et l'hydrochlorate de morphine.

Développement

En 1818, Magendie fait savoir qu'il a réussi à soulager les souffrances d'une femme. Il utilisa alors de la morphine à la place de l’opium en pratique clinique- prescription orale comme sédatif et antalgique. C'est en 1819, que figure pour la première fois sur un formulaire de prescription des hôpitaux de Paris, une préparation buvable d'acétate de morphine[22]. L'entrée de la morphine se fait alors dans la thérapeutique grâce aux préparations de sels de morphine à base d'acétate de morphine que Magendie appelait « gouttes calmantes ». La morphine n'entama véritablement sa carrière thérapeutique — sous sa forme acétate — qu'à partir de 1823 ; c'était là une substance chère et mélangée à de la narcotine[23].

En 1828, Bally, fort d'une étude portant sur plus de 700 malades, précise les effets de la morphine ; il publie ses Observations sur les effets thérapeutiques de la morphine ou narcéine ; en 1823, Bally étudiait les effets de l'acétate de morphine à l'exclusion de tous les autres sels[24].

En 1831, William Grégory, à Édimbourg, fait connaître un procédé pour obtenir du chlorhydrate de morphine à un coût comparable à celui du Laudanum et très pur. Ce produit fut commercialisé dès 1833[23].

En 1832, examinant le procédé de Gregory, Robiquet met au jour une autre substance active de l'opium, la codéine[25].

On ne peut d'abord la prescrire que par voie digestive, sous forme de solutions ou de sirops, ou par voie endermique, en déposant de la poudre sur une portion de peau mise à nu par un vésicatoire, le marteau de Mayor ou par les cantharides ; en 1837, Lafargue, utilisant une lancette, pratiquera une inoculation sousépidermique qualifiée de « vaccination morphinique[26]. »

La morphine va rencontrer l’invention de la seringue hypodermique à aiguille creuse du médecin lyonnais Charles Pravaz en 1850 faite pour l'injection de fer dans les anévrismes. C'est le médecin écossais Alexander Wood qui pratiqua toutefois le premier l'injection sous-cutanée de morphine; puis, dans une série d'observations qu'il publia en 1855, il montra l'efficacité des injections pratiquées, notamment avec le chlorhydrate de morphine, contre les névralgies. Le Dr Alexander Wood réalisait ses injections au moyen d'une seringue Ferguson, non graduée et moins pratique que celle de Pravaz[27]. Le Dr Louis Jules Béhier, professeur à la faculté de Paris et ancien médecin de Louis-Philippe, importe la thérapeutique inventée par Wood en France en 1859[28],[29]. L'injection intraveineuse de morphine chez l'homme n'aura cours qu'au vingtième siècle, en association avec la scopolamine.

L’injection intraveineuse d’un principe actif d’une plante est réalisée pour la première fois dans l’histoire des sciences. La morphine fut ainsi le premier médicament réellement puissant et inaugura l’ère moderne de la pharmacologie et de la médecine. À partir de cette date, une utilisation massive de la morphine contre la douleur devient possible tant à l'hôpital que sur les champs de bataille.

Ampoule de morphine avec aiguille hypodermique pour injection immédiate, période de la guerre de 1939-1945.

C'est cet usage sous sa forme injectable sur les champs de bataille (guerre de Sécession aux États-Unis, guerre de Crimée en Russie, guerre austro-prussienne, guerre franco-prussienne de 1870 en Europeetc.), notamment pour les amputations qu'elle rend supportables, qui va être à l'origine de ce que l'on appela alors la « maladie du soldat » puis « morphinisme » et enfin « morphinomanie ». Pendant la guerre de 1870, la morphine est distribuée sans retenue aux blessés ; elle est également distribuée aux combattants valides à qui elle donne le courage de monter au front. Les premières descriptions de morphinomanie apparaissent dès 1871 d'autant qu'elle est alors en vente libre dans de nombreuses préparations pharmaceutiques artisanales pour soigner les maux les plus divers. L'opium était toutefois bien plus largement répandu. En 1877, le Dr Levinstein et le pharmacologue Louis Lewin introduisent la notion de manie issue de la psychiatrie, alors naissante, et décrivent pour la première fois ce que l'on appellera « toxicomanie » stigmatisant pour le grand public la morphine dans cette image péjorative. Son prix moins accessible que l'alcool en fait un produit en vogue dans l'aristocratie jusqu'au début du XXe siècle et nombre de personnages connus sont réputés pour leur morphinomanie : Baudelaire, John Pemberton, Béla Lugosi, Hermann Göring, Otto von Bismarck, Alphonse Daudet, le général Boulanger, Édith Piafetc.

En 1874, Alder Wright découvre la diacétylmorphine.

Outre son usage comme antalgique (analgésique), elle était utilisée aux États-Unis d'Amérique pour soigner toute une gamme d'affections mentales (alcoolisme, dépression, psychose maniaco-dépressive, hystérie, les mères en donnaient à leurs enfants pour les endormir, etc.) jusqu'aux mesures prises par l'Opium Act en 1906 (qui prohibent la production, le commerce, la détention et l'usage des drogues d'opium et ses dérivés aux États-Unis). Et c'est à l'initiative des États-Unis que se tiendront les premières conventions internationales sur les stupéfiants dont la Convention Internationale de l'Opium qui réglemente spécifiquement la morphine et sur laquelle se sont moulées la plupart des lois anti-drogue mondiale jusqu'à nos jours.

Dans des articles parus en 1923[30] puis en 1925[31], les chimistes britanniques J. Masson Gulland et Robert Robinson rendent compte de sa structure moléculaire complexe. Cette formulation chimique ne sera définitivement acceptée qu'en 1950[32].

Au début des années 1950, on redécouvre les bienfaits de la morphine grâce au cocktail de Brompton (en), mais en le réservant pour apaiser les souffrances à la fin de la vie.

En 1952, Marshall Gates et Gilg Tschudi proposent une méthode de synthèse chimique qui sera améliorée deux ans plus tard par David Ginsburg. S'il est possible de synthétiser chimiquement la morphine ou ses dérivés, l'extraction de l'opium restera utilisée malgré tout du fait de son coût plus faible que la méthode industrielle. Néanmoins, la synthèse chimique donnera naissance à des composés chimiques de structure proche mais d'effets différents comme le levorphanol (puissant analgésique) ou le dextrorphane.

En France, Henri Laborit élabore un cocktail injectable associant opiacés et neuroleptiques qui fut utilisé pendant la guerre d'Indochine pour faciliter le transfert des blessés vers l'arrière où on pouvait les opérer. Ce mélange fut précurseur de la neuroleptanalgésie.

À partir des années 1970, l'utilisation de la morphine augmenta du fait des infirmières, qui les plus à l'écoute de la douleur de leurs patients, réclamèrent une meilleure prise en charge de la douleur. Parallèlement, la recherche fondamentale fit de grands progrès dans la compréhension du fonctionnement de la morphine.

En 1973, des chercheurs suédois et américains mettent en évidence, in vitro, l'existence de récepteurs spécifiques aux opioïdes au niveau du système nerveux central.

En 1975, en Écosse, Hughes et Kosterlitz partent de l'hypothèse que la morphine « végétale » doit prendre la place sur les récepteurs de molécules endogènes. Ils découvriront ainsi les endomorphines, « morphines » naturellement produites par le corps humain, qu'ils nommeront « enképhalines ». Cette découverte ouvrira la voie à une multitude d'autres qui permettront dans les années 1980 de mieux comprendre le fonctionnement de la douleur et de l'action de la morphine.

Dans les années 1980, on continua le progrès dans l'adaptation des doses aux besoins des patients et on découvrit de nouvelles voies d'administration (voie médullaire, voie cérébro-ventriculaire, voie intraveineuse ou sous-cutanée continue). On voit aussi apparaître les premiers comprimés ou gélules à action prolongée qui permettent au patient de ne prendre qu'une dose toutes les 12 heures et retrouver ainsi une part de son autonomie. Des versions à une seule prise par jour apparaîtront dans les années 1990.

Pharmacologie

La morphine est un composé dont la pharmacologie est une des mieux connues et explorées.

Pharmacodynamie

La morphine, comme d'autres opioïdes, agit comme agoniste des récepteurs opioïdes μ (mu), (une classe de récepteurs couplés aux protéines G), kappa et delta.

impliqués dans le phénomène de perception de la douleur. L'activation de ces récepteurs produit une cascade d'effets et la production de seconds messagers.

Elle provoque une dépression du système nerveux central complexe responsable de l'effet antalgique (contre la douleur) principalement dans la substance grise périaqueducale. Par conséquent :

  • Elle agirait sur le système nerveux central au niveau de la perception de la douleur.
  • Elle agirait également sur la moelle épinière sur la transmission de la douleur et son rétrocontrôle descendant.
  • Mais aussi plus ou moins indirectement au niveau du tronc cérébral , région responsable du contrôle de la respiration.

Effets neurologiques centraux

Son action dépressive centrale[33]est dose-dépendante.

Elle exerce une stimulation de l'area postrema, riche en neurones dopaminergiques, responsable du contrôle des vomissements et provoque des spasmes du tractus gasto-intestinal, notamment du sphincter d'Oddi[34]. Cela mène à l'apparition de douleurs abdominales, et contribue à la constipation. La prise de morphine est également un facteur de libération d'histamine, ce qui peut mener à un prurit[33]. Elle augmente la pression intra-crânienne.

Effets hormonaux

Elle exerce également des effets neuro-endocriniens sur l'hypophyse et l'hypothalamus, dont elle déséquilibre l'axe, provoquant d'importants effets neuro-endocriniens, conduisant par exemple à une baisse considérable du taux de testostérone chez l'homme. Il semblerait qu'elle exerce de nombreux autres effets hormonaux et neuro-hormonaux, comme par exemple la baisse du taux extracellulaire de glutamate[35] ou la modulation de la communication des fibroblastes du rein[36].

Elle provoque un retard à l'éjaculation à court terme, et est utilisé comme aphrodisiaque, mais favorise la survenue de troubles de l'érection et de troubles de l'éjaculation à long terme. le sevrage est notamment caractérisé par l'apparition d'une éjaculation précoce[37].

La morphine possède également un potentiel effet immunosuppresseur et diminue la résistance aux infections en inhibant la réponse des macrophages[38] et serait également impliquée dans une perte d'efficacité des traitements anticancéreux (adduits de cis-platine)[39]. Elle semble stimuler faiblement la croissance des tumeurs[40] contrairement à d'autres opioïdes[41]. Ces données d'oncologie sont peu documentées.

L'interaction avec d'autres produits comme l'alcool , les antihistaminiques ou les tranquillisants majorent le risque de dépression respiratoire et de surdose[42].

Pharmacocinétique

La morphine subit un effet de premier passage hépatique important, et possède donc une biodisponibilité limitée (de l'ordre de 30%) lorsqu'elle est prise par voie orale. Elle est également produit du métabolisme de la codéine par le CYP2D6, laquelle n'exerce ses effets que par cette transformation. Le pic plasmatique est atteint en 45 minutes lors d'une prise par voie orale[43].

La morphine est pour la plus grande partie transformée dans les reins, le foie et la rate[44] par glucuronoconjugaison, et transformée en métabolites dont certains sont actifs. Le plus important est la morphine-3-glucuronide (M3G) et la morphine-6-glucuronide (M6G). Des métabolites mineurs sont également formés (normorphine, codéine et morphine-3-sulfate). le M6G possède une activité opioïde intrinsèque. la M3G possède quand à elle un profil pharmacologique complexe et semblerait contrer l'action analgésique de la morphine. L'accumulation de M6G, notamment en cas d'insuffisance rénale, est associée avec une augmentation de certains effets secondaires comme la dépression respiratoire ou les nausées[45]. La morphine est également déméthylée[46].

La résistance à la morphine n'impliquerait pas la glyoprotéine-P.[47]

La morphine passe la barrière placentaire et atteint le fœtus en cas de grossesse[48].

Effets indésirables

La morphine possède de nombreux effets secondaires qui vont de pair avec sa grande efficacité (liste non exausive) :

Des troubles digestifs :

  • nausées et vomissements surtout au début de l'administration ;
  • prurit (rare) ;
  • constipation ;
  • douleur abdominale, spasmes digestifs ;

Des troubles neurologiques ou d'origine neurologique (centrale)

Des troubles hormonaux :

  • Retard d'éjaculation;
  • Troubles de l'érection (à long terme);
  • Déséquilibre de l'axe hypothalamo-hypophysaire;

En cas d'administration de longue durée, certains symptômes comme les nausées cessent, tandis que d'autres comme la constipation, perdurent et doivent être traités.

En effet les effets secondaires de la morphine sont souvent traités :

  • La nausée par des antiémétiques comme la dompéridone ou la

Surdosage (overdose) et toxicité

Dose létale de morphine chez différentes espèces
Espèces Voie d'administration DL50 en mg/kg
Rat orale 170
intraveineuse 46
Souris orale 670
intraveineuse 200
Chien intraveineuse 316

Le surdosage de morphine, à l'instar des autres opioïdes , est une urgence médicale et un événement grave dont les symptômes sont l'apparition d'un état de somnolence, d'hypothermie et d'hypotension, et rapidement une dépression respiratoire. Un myosis accompagne ces symptômes et si un état d'hypoxie s'installe, l'apparition d'une mydriase est un signe de grande gravité.

En l'absence de traitement, et en fonction de la sévérité des symptômes, de la dose absorbée et de nombreux paramètres, la plupart des cas évoluent vers la dépression cardio-respiratoire généralisée, puis rapidement vers le décès par hypoxie cérébrale. Si le traitement est entrepris trop tard, des lésions irréversible peuvent survenir.

Le traitement débute en priorité par une ventilation assistée pour pallier la dépression respiratoire puis éventuellement l'absorption de charbon actif pour éliminer le médicament non absorbé, notamment lorsqu’une formulation à libération modifiée a été avalée. Le lavage gastrique n'est plus recommandé[50][51][52][53].

Le traitement médicamenteux passe ensuite par l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs des opiacés, en général de la naloxone, antidote spécifique de la dépression respiratoire par les opiacés. Le traitement débute à 0,2 mg de naloxone par voie intraveineuse suivie par des administrations supplémentaires de 0,1 mg toutes les deux minutes.

Lors d'un surdosage massif, on administre de la naloxone à la dose de 0,40,8 mg par voie intraveineuse. Les effets de la naloxone sont d'une durée relativement brève, une perfusion de naloxone peut être installée jusqu'à ce qu'une respiration spontanée revienne. La morphine peut persister dans le sang jusqu'à 24 heures après l'administration, et le traitement du surdosage de morphine est adapté en conséquence.

La naloxone, principal antagoniste des récepteurs de la morphine, est administrée avec précaution chez les personnes ayant une dépendance physique à la morphine, une inversion brutale ou complète des effets des opiacés pouvant précipiter un syndrome de sevrage aigu.

La dose nécessaire pour atteindre une toxicité par surdosage dépend de la présence d'un état douloureux ou non et de son intensité. Ainsi, des cas de patients traités pour des douleurs chroniques, avec du sulfate de morphine par voie orale, sont connus pour avoir pris plus de 3 000 mg par jour sans ressentir d'effets toxiques. Néanmoins, les données disponibles suggèrent que la dose létale puisse être atteinte dès 60 mg de sulfate de morphine par voie orale pour une personne normale, sans état douloureux et ne recevant pas déjà de la morphine.

Morphine et dépendance

Comme tout opiacé, la morphine provoque une dépendance physique et est susceptible de provoquer une dépendance psychologique dans certains contextes précis hors du contexte médical. Elle est habituellement prévenue par la prise à heure fixe, et par la rotation des opioïdes.

Son usage est fréquent parmi les populations de toxicomanes précaires, majoritairement dans des contextes de polyconsommation et de polytoxicomanie[54]. Elle est alors souvent obtenue illégalement et/ou injectée.

Le risque de dépendance a été nettement surestimé, et a contribué à la mise au ban de la morphine au cours des années 1950 et l'abandon progressif de son emploi, avant qu'il ne soit remis à la norme à la fin du XXe siècle

Indications et contre-indications

La mise en route d'un traitement par morphine dépend de l'indication.

Elle est indiquée dans de nombreux états douloureux intenses, notamment la douleur cancéreuse. Elle est efficace dans un grand nombre de symptômes douloureux comme la douleur abdominale, ou elle semble peu masquer de diagnostic[55], la douleur de colique néphrétique, ou l'infarctus du myocarde où elle exerce en sus une action vasodilatatrice qui soulage le coeur. Elle est étudiée comme traitement dans d'autres affections

Elle n'est en revanche pas indiquée dans la douleur neuropathique (ou elle possède une efficacité douteuse[56]), ou on lui préfère les antiépileptiques comme la prégabaline ou les benzodiazépines.

Elle est étudiée dans le traitement de l'oedème pulmonaire[57].

Elle peut exceptionnellement servir de traitement de substitution après l'échec de la buprénorphine (Subutex) et de la méthadone dans le traitement de l'héroïnomanie, même si cet usage ne correspond pas, en France, à son autorisation de mise sur le marché (AMM).

Contre-indications[33]

  • Hypersensibilité à la morphine.
  • Insuffisances respiratoires décompensées.
  • Insuffisance hépatique et rénale majeure.
  • Syndrome abdominal aigu si l'ont craint qu'elle masque un diagnostic utile
  • Femme enceinte ou allaitante, sauf nécessité.
  • Diverticulose sigmoïdienne (car risque rupture des diverticules par la production de spasmes)
  • Traumatismes crâniens (risque d'hypertension intracrânienne)

Des antécédents de toxicomanie ne contre-indiquent pas le traitement par la morphine si celui-ci est nécessaire.

Titration

  • Dans le cas du traitement d'une douleur aiguë (fracture ouverte lors d'une évacuation vers les centres de soins, réduction de luxation très douloureuse comme la hanche ou l'épaule), on réalise une titration de la dose de morphine. On commence par diluer l'ampoule de 10 mg dans une seringue de 10 ml de sérum physiologique puis on réalise une première injection dont la dose est précisément 0,1 mg·kg-1 (soit 7 mg pour une personne de 70 kg) puis on renouvelle l'injection à demi dose (soit 0,05 mg·kg-1) toutes les cinq minutes jusqu'à obtenir un effet analgésique suffisant. Le niveau de la douleur s'évalue au départ et par la suite grâce à des échelles visuelles ou numériques. Toute injection morphinique par voie intraveineuse doit être réalisée sous surveillance stricte du patient comprenant son état de conscience, sa fréquence ventilatoire et si possible sous monitorage de la tension, de la fréquence cardiaque et de la saturation artériolaire en oxygène étant donné le risque de dépression respiratoire.
  • Dans le cas de douleurs chroniques, la mise en route du traitement par morphine vient en remplacement d'un autre traitement antalgique. On estime que la dose de départ correspond à environ 1 mg/kg/jour, c’est-à-dire que pour un adulte de 60 kg, la dose initiale débutera à 60 mg par jour sous forme orale, 30 mg par jour en injection sous-cutanée, etc. Le titrage s'effectue progressivement en fonction de la réponse antalgique ressentie par le patient. Les doses sont augmentées régulièrement par palier de 60 mg quotidiens. Après 3 jours à une dose (par exemple 60 mg/j p.o.), si la réponse antalgique est insuffisante, la dose est augmentée de 60 mg pour les 3 jours suivant et ainsi de suite jusqu'à la satisfaction du patient. Il est à noter qu'il n'y a pas de dose plafond (limite) pour l'administration de la morphine, ce sont les effets indésirables qui en limitent l'usage. Un patient très endolori peut commencer à une dose de 20 mg aux quatre heures pour finir avec une dose de 800 mg aux quatre heures. À cause du phénomène de tolérance (le corps s'habitue au médicament et celui-ci est moins efficace), la dose doit être augmentée régulièrement et cela même si la douleur n'a pas augmenté

Chimie

La morphine est un alcaloïde de poids moléculaire 285 Daltons.

Synthèse

Vue 3D de la molécule de morphine.

Des méthodes de synthèse chimique existent mais la production à partir du pavot reste la plus rentable. Les dérivés semi-synthétiques sont préparés à partir de la morphine extraite du pavot. Les dérivés synthétiques comme la méthadone ou la péthidine sont préparés totalement par synthèse chimique.

Industriellement la morphine peut être obtenue de deux façons :

  • à partir de pavot Œillette : on utilise la capsule égrenée et l'extrémité de la tige du pavot Œillette (Papaver somniferum nigrum) récolté « vert » pendant l'été. En France, la plante est cultivée essentiellement en Champagne-Ardenne. Les parties de la plante sont séchées, puis la morphine est extraite en milieu hydro-alcoolique avec d'autres opiacés. Elle sera séparée par une précipitation sélective avant d'être purifiée ;
  • à partir de l'opium : l'opium est issu de pavots (Papaver somniferum), cultivés en Inde, par évaporation du latex qui s'écoule d'incisions faites sur la capsule. La morphine (et d'autres alcaloïdes) est obtenue par extraction aqueuse acide depuis l'opium qui en contient à peu près 10 %. Elle est ensuite obtenue seule par une précipitation sélective.

Sulfate et chlorhydrate de morphine

La morphine est souvent utilisée sous forme de sel afin de faciliter son utilisation et son absorption par l'organisme dans les formes non injectables.

Il existe deux sels, sulfate et chlorhydrate de morphine, qui une fois dans le corps seront sous forme de morphine base.

Le sulfate de morphine est obtenu par réaction de la morphine en solution hydro-alcoolique (eau + éthanol) avec de l'acide sulfurique dilué. Une réaction similaire dans l'acide chlorhydrique est utilisée pour l'obtention du chlorhydrate de morphine.

Le sulfate a la particularité d'être un pentahydrate incluant deux molécules de morphine.

DCI Sulfate de morphine Chlorhydrate de morphine
Nom IUPAC sulfate de di(7,8-didéshydro-4,5α-époxy-17-méthylmorphinane-3,6α-diol) pentahydraté chlorhydrate de 7,8-didéshydro-4,5α-époxy-17-méthylmorphinane-3,6α-diol trihydraté
Formule brute C34H40N2O10S, 5H2O C17H20ClNO3, 3H2O
Numéro CAS 6211-15-0 52-26-6
Masse molaire 759 g·mol-1 375,8 g·mol-1
Aspect poudre cristalline blanche poudre cristalline blanche ou aiguilles incolores, ou masses cubiques
Solubilité soluble dans l’eau, très peu soluble dans l’éthanol, pratiquement insoluble dans le toluène soluble dans l’eau, très peu soluble dans l’éthanol, pratiquement insoluble dans le toluène

Source : Pharmacopée européenne 5.5, EDQM, 12/2005 ; The Merck index, 13e éd.

Impuretés

De par la complexité de la composition de l'opium et de la ressemblance des produits qui le composent, on retrouve systématiquement certains autres alcaloïdes dans la morphine que l'on considère comme des impuretés. Leur teneur dans la morphine est limitée à 1 % (0,2 % pour chaque impureté et 0,4 % pour la pseudomorphine)[58] :

  • codéine (impureté A de la pharmacopée européenne) ;
  • pseudomorphine (impureté B de la pharmacopée européenne) ;
  • oripavine (impureté C de la pharmacopée européenne) ;
  • 10R-hydroxymorphine (impureté D de la pharmacopée européenne) ;
  • morphinone (impureté E de la pharmacopée européenne) ;
  • thébaïne ;
  • N-oxyde de morphine (en) ;
  • apomorphine.

Législation

La morphine est inscrite au Tableau I de la convention unique sur les stupéfiants de 1961 et son usage est réglementé dans de nombreux pays. En Belgique et en France, la morphine et ses sels sont des stupéfiants. De ce fait, la morphine est soumise à une réglementation particulière pour la prescription (ordonnance particulière limitée dans le temps — quatre semaines en France), la délivrance (le pharmacien doit la noter sur un cahier spécial), l'usage (uniquement pour le malade) et la détention (considéré comme une drogue).

Comme tout narcotique, la morphine est une substance dopante et, dans certains pays, il est interdit aux sportifs participant aux compétitions d'en utiliser.

Stéréotypes

La morphine et son usage en thérapeutique nourrit de nombreux stéréotypes, même parmi le personnel soignant[59], ce qui conduisit à une moins bonne prise en charge de la douleur.

En effet, il n'existe pas de preuves scientifiques pour dire que la morphine administrée en fin de vie accélère la mort[60] et le risque de dépendance reste marginal lors d'une utilisation thérapeutique.

Formes pharmaceutiques

La morphine existe sous différentes formes selon l'usage ciblé :

La dose requise dépend de la voie d'administration, la morphine par voie orale subissant un premier passage hépatique, seulement 30 % de la dose ingérée est utilisé par le corps. Il existe donc des tableaux d'équivalence (pour l'adulte) :

Voie orale Sous-cutanée Intraveineuse Péridurale Intrathécale
1 mg·kg-1·j-1 0,5 mg·kg-1·j-1 0,3 mg·kg-1·j-1 0,1 à 0,05 mg·kg-1·j-1 0,02 à 0,005 mg·kg-1·j-1

Termes apparentés

  • Morphinomanie : terme composé de morphine et de manie, du grec mania pour « folie, passion ». Il désigne une consommation régulière et non contrôlée de morphine, amenant un état de dépendance.
  • Morphinomane : désigne la personne atteinte de morphinomanie.

Divers

La morphine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[63].

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Voir aussi

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