Variole

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Variole
Classification et ressources externes
Smallpox.jpg
Jeune garçon atteint de variole avec une éruption vésiculo-pustuleuse typique au visage.
CIM-10 B03
CIM-9 050
DiseasesDB 12219
MedlinePlus 001356
eMedicine emerg/885 
MeSH D012899
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La variole ou petite vérole est une maladie infectieuse d'origine virale, très contagieuse et épidémique, due à un poxvirus. Elle a été totalement éradiquée le 26 octobre 1977 (date du dernier cas connu en Somalie, un cuisinier hospitalier[1]), grâce à une campagne de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) combinant des campagnes de vaccination massive, dès 1958, avec une « stratégie de surveillance et d'endiguement », mise en œuvre à partir de 1967. Aujourd'hui seuls des échantillons de ce virus sont conservés à des fins de recherche par des laboratoires habilités par l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

Le mot variole vient du latin varus, i (qui signifie pustule) et de varius, a, um (qui signifie moucheté). En effet, la variole se caractérise en quelque sorte par un « mouchetage de pustules ».

Description[modifier | modifier le code]

Jeune fille du Bangladesh atteinte de variole en 1973
Modèle de cire représentant les lésions de la variole chez un garçon de 15 ans. Ce masque pédagogique à destination des étudiants en médecine a été fabriqué par William Gottheil en 1917. (Historical Collections Division ; National Museum of Health and Medicine, Washington, DC)
Patient touché par la variole (ou Smallpox) ; (Source : Archives médicales militaires des États-Unis)
Illustration médicale montrant les symptômes cutanés de la variole sur les épaules et bras d'un patient

Il existe plusieurs formes cliniques. La variole régulière dite aussi ordinaire (80-90 % des cas) connaît trois sous-types : la forme confluente (éruption cutanée sur tout le corps), la forme semi-confluente (éruption cutanée presque exclusivement sur le visage) et la forme discrète (pustules très clairsemés). La variole modifiée ressemble à la variole ordinaire mais est caractérisée par une évolution plus rapide. La variole sans éruption, où seule la fièvre est présente, se rencontre principalement chez les personnes vaccinées. La variole hémorragique est caractérisée par des hémorragies de la peau et des muqueuses. La variole plate dite aussi maligne est caractérisée par un taux de létalité de 97 %.

La période entre la contamination et l'apparition des premiers signes (durée d'incubation) est classiquement de 10 à 14 jours. L'éruption est précédée par une fièvre durant quelques jours, avec frissons, maux de tête, nausées… L'éruption est caractérisée par l'apparition de taches rouges sur la peau, devenant des vésicules, puis des pustules avant de former une croûte. L'étendue en est variable et reste étroitement reliée à l'évolution de la maladie (une éruption de plus grande taille est un critère de gravité). Les lésions sont plus fréquentes au niveau du visage et des paumes. Les lésions hémorragiques sont rares mais gravissimes. La variole était un fléau redouté. Elle tuait un malade sur cinq (chez les adultes, près d’un malade sur trois). Quand elle ne tuait pas, elle laissait souvent un visage grêlé, marqué à vie. Elle est toujours restée hors de portée d’un traitement efficace.

Le diagnostic différentiel doit être fait avec la varicelle. Cette dernière présente aussi une période d'incubation de 14 à 16 jours (extrêmes 10-21 jours), des prodromes tels que fièvre et céphalées, des éruptions sur le cuir chevelu, le tronc et le visage. Les lésions de la varicelle (dans l'ordre macules, papules, vésicules, croûtes) n'évoluent pas toutes en même temps, contrairement à la variole, il peut donc y avoir en même temps ces quatre types de lésions[2]. Dans le cas de la variole, la fièvre précède de quelques jours l’éruption tandis que pour la varicelle, la fièvre est concomitante de l'éruption.

Mécanisme[modifier | modifier le code]

Mode de transmission[modifier | modifier le code]

Il s'agit d'une maladie exclusivement inter-humaine. Il n'y a aucun réservoir de virus animal et pas de transmission par les insectes.

Le virus quitte le malade par les lésions des muqueuses buccales et pharyngées et par les lésions cutanées. Le varioleux est contagieux depuis l'apparition des éruptions cutanées jusqu'à la disparition totale des croûtes. Une transmission à courte distance par projection de gouttelettes émanant de la respiration d'une personne infectée est possible. La literie et les vêtements d'une personne infectée sont source d'infection et doivent être passés à l'autoclave. Des cas de contamination à la suite de blessures provoquées par du matériel souillé ont également été constatés.

Le virus peut être transmis aux personnes entrant en contact avec un sujet récemment vacciné.

Pathogenèse[modifier | modifier le code]

La porte d'entrée est usuellement les voies respiratoires, même si d'autres voies de contamination sont possibles. Une première réplication virale se fait au niveau de l'épithélium des bronches, sans occasionner aucun symptôme. Le virus se diffuse ensuite dans le système réticulo-endothélial et entraîne les premiers signes de la maladie. La première lésion se situe fréquemment au niveau du pharynx, permettant ainsi le relargage des virus dans l'atmosphère. La peau est atteinte par transfert du virus à ce niveau par les macrophages.

La maladie, si elle ne tue pas le patient, est immunisante : toute réinfection par le même virus est impossible pendant des années voire des décennies. D'autres sources affirment que l'immunité est durable à vie[1].

Létalité[modifier | modifier le code]

Celle-ci est due à la réplication du virus lui-même mais aussi aux surinfections microbiennes des lésions cutanées.

Virus[modifier | modifier le code]

Microscopie électronique en transmission de virus de la variole.

Histoire et évolution du virus[modifier | modifier le code]

Selon les données génomiques[3] disponibles, la variole humaine regroupe deux types de souches dites majeures (hautement pathogènes) et mineures.

Les virus « majeurs » semblent originaire d'Asie, certains isolats humains ayant toutefois une origine africaine[3].

Les virus mineurs proviendraient d'Amérique du Sud et d'Afrique de l'Ouest. Tous ces virus auraient divergé assez récemment (16 000 ans à 68 000 ans) à partir d'un ancêtre commun, poxvirus, dont les hôtes sont supposés avoir été des rongeurs africains. On ignorait encore en 2010 si le virus mineur est un mutant du virus majeur, ou si au contraire le majeur en est une forme plus pathogène apparue ensuite, ou si ces deux virus proviennent d'une autre souche disparue[3].

Sur les mêmes bases (génomique du virus), les virologues ont estimé, d'après son taux moyen de mutation (d'environ 10−6 substitutions nucléotidiques par site et par an), que la divergence de ce virus correspond à une mutation lui permettant d'infecter l'homme, apparue il y a environ 3 400 (± 800) ans[3].

L'ancêtre commun aux orthopoxvirus actuels est inconnu, mais pourrait être apparenté aux souches actuelles de virus de la variole bovine[3].

Variole humaine[modifier | modifier le code]

Le virus de la variole fait partie des poxvirus. Il en existe deux variantes humaines, Variola minor et Variola major (cette dernière étant communément appelée Variole classique ou encore Variole asiatique)[4] difficilement distinguables en laboratoire, mais présentant pourtant des taux de létalité très différents (respectivement 1 et 30 %[5]) ce qui a pu faire douter de l'unicité des maladies. L'existence de deux formes de variole était pressentie depuis l'époque d'Edward Jenner au XIXe siècle, mais ce n'est qu'à partir de 1929 que le terme de Variola minor s'impose. Pour Variola minor, on distingue encore Variola alastrim, propre à l'Amérique du Sud, du Variola minor trouvé en Afrique : il fut un temps proposé d'y voir deux espèces différentes mais cela ne fut pas retenu[6]. S'il y a de légères différences de formes cliniques entre les infections par variole mineure et variole majeure, ces dernières ne peuvent être véritablement distinguées que par la constatation des taux de létalité ou par des analyses de laboratoire. La variole majeure, qui prédominait dans le monde jusqu'à la fin du XIXe siècle, laissant la place à la variole mineure, ne subsistait plus qu'en Asie en 1971.

Le virus est très stable et peut subsister des années dans des croûtes. Dans la plupart des conditions naturelles toutefois, le virus, s'il subsiste, ne conserve son pouvoir pathogène guère plus que quelques semaines.

Des corpuscules furent observés par John Brown Buist en 1887[7] puis de nouveau par Enrique Paschen en 1906[7] tandis qu'Amédée Borrel avait observé des corpuscules semblables dans des tissus d'oiseaux infectés de variole aviaire en 1904. En 1903, il était encore question de streptocoque variolique. Eugène Woodruff et Ernest William Goodpasture (en) montreront en 1929 que ces inclusions contenaient des virus de la variole[8].

Varioles animales[modifier | modifier le code]

Si la variole est une maladie exclusivement inter-humaine, il y a lieu de signaler l'existence de virus génétiquement proches affectant les singes et les bovins :

  • Le monkeypox, orthopoxvirus simien ou virus de la variole du singe, qui circule de manière enzootique dans les forêts ombrophiles d'Afrique centrale et occidentale, peut se transmettre à l'homme, causant un syndrome dont les manifestations cliniques sont analogues à celles de la variole (éruption pustuleuse, fièvre, symptômes respiratoires avec une issue fatale dans certains cas). CIM-10 : B04. [citation nécessaire]
  • Le cowpox, un virus semblable existe également chez les bovins, le virus de la vaccine, duquel le mot « vaccin » est originaire. Le vaccin a été ainsi fabriqué à l'origine grâce à des lambeaux de peaux de vaches infectées par la vaccine (ou cowpox en anglais), les pustules étant broyées et injectées par intraveineuse aux patients. La toute première vache qui a permis à Edward Jenner de produire ce nouveau vaccin en 1796 était nommée Blossom. Ses cornes sont observables au musée Edward Jenner (en) à Berkeley en Angleterre.
  • Le virus de l'ectromélie ou « variole de la souris ».

Traitement[modifier | modifier le code]

Il n'existe pas de traitement spécifique des personnes infectées dont, éventuellement, les symptômes peuvent être soignés.

  • On a autrefois utilisé des onguents puis une méthode dite méthode ectrotique inventée par M Serres pour la « cautérisation en masse » des boutons induits par la variole sur le visage (pour le traitement de la syphilis, à base de mercure ou d'une solution de nitrate d'argent concentré). Ces médications ont souvent été contestées, leurs détracteurs notant qu'elles posaient de graves problèmes de toxicité pour les patients (qui mouraient plus nombreux parmi ceux qui étaient traités que parmi les non-traités). Les premiers développaient souvent des symptômes dits « d'arachtinis » et parfois mouraient. Les mauvais résultats de ce traitement ont au XIXe siècle rapidement mis en question cette méthode et toutes celles faisant usage de mercure et d'arsenic[9].
  • Dans les années 1950, un antiviral a été utilisé, la méthisazone, qui fut surtout utilisé pour soigner certaines complications vaccinales.
  • Le traitement préventif éprouvé est la vaccination, qui s'est largement diffusée en Europe au XIXe siècle.
  • La vaccination a pu également être faite en post-exposition : l'efficacité de cette pratique, qui dépend de sa précocité, fait l'objet de discussions.
    La vaccination antivariolique peut entrainer des complications ce qui représente une difficulté dans le cadre des plans de lutte contre les attaques bioterroristes[10]. Les principales complications sont : vaccine généralisée, eczéma vaccinatum, vaccine progressive, encéphalite post-vaccinale. Les complications sont graves chez les sujets immuno-déprimés ou atteints d'eczéma.

Lutte et prévention[modifier | modifier le code]

L'histoire de la lutte contre la variole peut se diviser en trois périodes : d'abord la phase de la variolisation, ensuite celle de la vaccination, et enfin celle de la campagne mondiale d'éradication (1958-1977).

Variolisation[modifier | modifier le code]

En Inde, la variole est décrite dans les livres ayurvédiques. Le traitement curatif ayurvédique passait par l'inoculation d'un « matériau varioleux » vieux d'un an, issu des pustules de personnes ayant contracté la variole l'année précédente[réf. nécessaire].

La première mention écrite de la variole vient d'un médecin d'Alexandrie, Aaron. Dès le XIe siècle, les Chinois pratiquaient la variolisation : il s'agissait d'inoculer une forme espérée peu virulente de la maladie en mettant en contact la personne à immuniser avec le contenu de la substance suppurant des vésicules d'un malade. C'est le premier ministre Wang Dan qui après la perte d'un de ses fils de la variole avait convoqué divers praticiens de toute la Chine pour mettre au point une prophylaxie. Un moine taoïste apporta la technique d'inoculation qui se diffusa progressivement dans toute la Chine. Mais ces origines précoces sont remises en causes par certains auteurs[11],[12] et la première mention indiscutable de la variolisation apparaît en Chine au XVIe siècle[13]. Le résultat restait cependant aléatoire et risqué, le taux de mortalité pouvant atteindre 1 ou 2 %. La pratique s'est progressivement diffusée le long de la route de la soie.

En 1701, Giacomo Pylarini réalise la première inoculation à Constantinople. À partir des années 1710, les mentions concernant l'inoculation pratiquée en Orient se multiplient dans les journaux européens[14].

La technique est importée en occident au début du XVIIIe siècle, par Lady Mary Wortley Montagu, femme de l'ambassadeur de Grande-Bretagne en Turquie, qui l'apprend du docteur Emmanuel Timoni (ca 1670-1718)[15], médecin de l'ambassade de Grande-Bretagne à Istanbul. Diplômé de l'université de Padoue, membre de la Royal Society de Londres depuis 1703, le docteur Timoni publie en 1713 dans les Philosophical transactions de la Royal Society son traité sur l'inoculation. Son travail est publié de nouveau l'année suivante à Leipzig. À partir de cette date, les publications sur ce sujet se multiplient, Pylarino en 1715, Leduc et Maitland en 1722… L'efficacité de la méthode ayurvédique a été attestée par le médecin britannique J.Z. Holwell dans un rapport au College of Physicians à Londres en 1767.

Elle est introduite en France plus tard. Au temps de la Régence, la pratique de l'inoculation fut discutée et étudiée par les cercles médicaux et en Conseil du roi ; malheureusement, des problèmes plus urgents la rejetèrent dans l'oubli pour presque vingt-cinq ans, en dépit d'une campagne menée par Voltaire en 1727, tandis que la pratique se diffusait lentement en Europe. Un des rares moments de paix sur le continent - entre la guerre de Succession d'Autriche et celle de Sept Ans - permit au débat de se développer et de prendre même la forme d'une vive controverse nourrie par un afflux de livres, d'articles dans les journaux, de pamphlets, d'échanges de lettres et de mémoires présentés à l'Académie. Faute de données précises sur les taux de mortalité de la petite vérole naturelle ou artificielle, les débats manquaient d'un point d'appui solide. Les dangers de l'inoculation, non négligeables, étaient d'ailleurs rapportés par les inoculateurs eux-mêmes, souvent prompts à dénoncer les erreurs, échecs ou abus de leurs confrères et concurrents. La technique employée consistait à placer des fils imprégnés de pus varioleux dans de profondes incisions : l'abondante suppuration ainsi provoquée devait, suivant les croyances de l'époque, drainer hors du corps le pire effet de la petite vérole (avec un bénéfice secondaire pour l'inoculateur qui se faisait rémunérer pour les pansements compliqués qu'il était amené à renouveler).

Deux personnalités, les docteurs Tissot et Tronchin, s'illustrèrent dans les débats : n'étant pas sujets du roi de France, protestants, ils étaient plus libres de leur paroles tant vis-à-vis de la Sorbonne que de Versailles. S'y adjoignait La Condamine, qui en 1754, fait une intervention remarquée en faveur de l'inoculation à l'Académie des sciences[16]. Leurs adversaires les plus notables étaient De Haen, un brillant médecin, et Roncalli dont l'argumentation était surtout d'ordre moral. La première inoculation véritablement médiatisée est celle pratiquée par le docteur Théodore Tronchin en 1756 sur les enfants du duc d'Orléans[17]. En 1758 La Condamine compte à peine cent inoculés à Paris ; dix ans plus tard il n'en comptera qu'un peu plus de mille dans la France entière[18]. En 1760, lors d'un exposé devant l'Académie Royale des Sciences de Paris, Daniel Bernoulli démontra[19] que, malgré les risques, la généralisation de cette pratique permettrait de gagner un peu plus de trois ans d'espérance de vie à la naissance. le travail de Bernoulli, qui jetait les bases du modélisme épidémiologique, n'eut probablement pas de conséquences pratiques immédiates. La variolisation continua à susciter l'hostilité de nombreux médecins[17].

Avant 1760, la pratique de la variolisation était parfois inefficace voire catastrophique : les médecins européens avaient remplacé l'aiguille, qui servait en Turquie à l’inoculation, par un instrument plus « chirurgical », la lancette, qui permettait de faire une incision plus profonde. À compter de 1760, l'incision superficielle préconisée par une famille de médecins du nom de Sutton, augmenta la fiabilité de l'inoculation[20].

Le 8 juin 1763, le Parlement de Paris, après avoir consulté les Facultés de médecine et de théologie, interdit sur son territoire les inoculations urbaines hors d'établissements spécialement dédiés[21]. L'inoculation est accusée de contrecarrer la volonté de Dieu[22] et d'accroître l'épidémie[23] à Paris comme à Londres.

La controverse de l'inoculation atteignit son acmé en 1768 avant de s'éteindre en 1774. C'est l'année où le médecin suisse Louis Odier approfondit une correspondance avec Anton de Haen pour enquêter sur la portée réelle de la vaccination contre la variole à Londres, ville dont il extrapole les tables de mortalité grâce à des données remontant à 1661. Il entrevoit des progrès fulgurants dans l'espérance de vie et son estimation, après avoir étudié les Table de mortalité de ceux qui se sont intéressés à la maladie, Antoine Deparcieux (1746, Théodore Tronchin (1748), Pehr Wilhelm Wargentin (1749), Thomas Simpson (1752), ou Johann Peter Süssmilch (1761). Plus tard, Louis Odier dénoncera avec virulence les curés savoyards et valaisans, selon lui responsables des lenteurs de la diffusion de la vaccine aux portes mêmes de Genève[24].

En 1785, la Société royale de médecine, qui avait été fondée en 1776 afin d'étudier le problème des épizooties, des épidémies et des eaux minérales, indique comme moyen de lutter contre la maladie la mise en quarantaine.

Vaccination de Jenner[modifier | modifier le code]

La controverse resurgit à l'occasion de l'introduction de la vaccination jennérienne qui se présenta à un moment où la France était en conflit avec l'Angleterre. E. Jenner avait publié ses résultats en juin 1798 : dès octobre de cette année, une revue de vulgarisation scientifique éditée à Genève, La Bibliothèque britannique, en faisait état.

Pour la première fois, des années 1770 jusqu'en 1791, au moins six personnes ont testé, chacune de façon indépendante, la possibilité d'immuniser les humains de la variole en leur inoculant la variole des vaches, qui était présente sur les pis de la vache. Parmi les personnes qui ont fait les premiers essais, figurent en 1774, un fermier anglais au nom de Benjamin Jesty, et en 1791, un maitre d'école allemand du nom de Peter Plett[25]. En 1796, le médecin anglais Edward Jenner fera la même découverte et se battra afin que le bon résultat de l'immunisation soit officiellement reconnu. Le 14 mai 1796, il inocula alors à un enfant du pus prélevé sur la main d'une fermière infectée par la vaccine (via le contact avec les pis de la vache infestée), ou variole des vaches (cow pox en anglais). Trois mois plus tard, il inocula la variole à l'enfant, qui y résista, se révélant ainsi immunisé contre le virus. Cette pratique se répandit alors progressivement dans toute l'Europe. Néanmoins, la variole est restée endémique pendant tout le XIXe siècle et n’a progressivement disparu d'Europe qu’après la Première Guerre mondiale.

Pour l'anecdote, la vaccination à cette époque consistait à prélever du pus directement des pustules et à infecter les hommes avec celui-ci (ne pas oublier que Louis Pasteur et l'asepsie ne vinrent que plus tard). Et plutôt que de transporter une vache infestée, il était plus simple de se déplacer avec un homme récemment « vacciné » et qui présentait les pustules de la cow pox. Cette pratique, nommée « vaccination de bras-à-bras », pose de nombreux problèmes. En effet, les populations, pour des raisons culturelles, sont parfois opposées au mélange du sang bleu des aristocrates avec le sang du peuple. Les réticences proviennent des populations et des médecins ; ces derniers acceptant mal d'engendrer le mal volontairement (voir tradition hippocrato-galénique) Par ailleurs, cette forme de variolisation tend à transmettre d'autres maladies, à l'instar de la syphilis, maladie terrifiante par excellence. À cela s'ajoute un autre problème : le taux de mortalité n'est pas nul, de l'ordre de 2 %. Ainsi, en France, de 1760 à 1787, il n'y a que 60 000 inoculations volontaires de la cow pox.

En France, c'est un professeur de botanique de Rochefort, le Dr Bobe-Moreau qui est le premier à promouvoir la vaccination jennérienne d'abord par ses écrits, puis par la pratique. Obtenant du Dr Pictet un fil imprégné de vaccin, il expérimente le procédé avec succès fin mars 1800 et entreprend ensuite la première vaccination publique.

À la même époque, le 19 janvier 1800, l’École de médecine de Paris et l'Institut National ( l'Académie des sciences) nomment chacune une commission d'étude, qui décident de joindre leurs efforts. Missionné par ces deux institutions, le genevois Colladon, se forme à Londres aux méthodes anglaises qui sont expérimentées ensuite, sans succès, à la Salpêtrière sous la direction de Pinel. Parallèlement, toujours fin janvier 1800, le duc de La Rochefoucauld-Liancourt, récemment revenu d'émigration en Angleterre, fonde le Comité national de la vaccine grâce à une souscription publique[26]. En mai 1800, la société des souscripteurs nomme un Comité de médecins (dont la plupart des membres sont issus des commissions de l’École de médecine et de l'Académie des sciences). Grâce à l'appui de personnalités importantes comme Lucien Bonaparte et Talleyrand, ce comité obtient d'entrer en contact avec des médecins de Londres et reçoit d'eux, le 2 juin 1800, du fluide vaccinal. À Vaugirard, le docteur François Colon vaccine trente enfants... qui exhibent des signes de fausse vaccine[27]. Un médecin britannique, Woodville, est alors invité à venir en France. Des enfants vaccinés suivant ses instructions à Boulogne est extrait une lymphe qui permet de vacciner à Paris avec succès 150 enfants. Cela se sait, et conduit à un timide développement de la pratique. Instruit, fin janvier 1801, par le premier rapport du Comité de la Vaccine, le préfet de la Seine octroie le 7 février un premier établissement au Comité afin d'y procéder à des vaccinations. Dans les semaines qui suivent d'autres établissements seront confiés au Comité. En février celui-ci, avec l'appui du préfet, appelle les maires des douze arrondissements de Paris à se doter d'un centre de vaccination - gratuite - ce qui sera effectif en avril. Tous les établissements publics parisiens font vacciner leurs pensionnaires. Devant ces résultats, des comités et des centres de vaccination sont créés, rapidement, dans les principales villes de province[28].

Le 6 mars 1801, Parmentier rédige un rapport pour Chaptal, alors ministre de l’Intérieur de Napoléon, sur l’inoculation gratuite de la vaccine aux enfants des familles indigentes. Le 4 avril 1804, est fondée la Société pour l’extinction de la petite vérole par la propagation de la vaccine au sein de laquelle un comité central, présidé par le docteur Guillotin, a pour mission le développement de cette pratique dans tous les départements. En 1805 une circulaire explicative instituant l’usage de la vaccine est adressée aux préfets sans aboutir à de notables résultats. Un décret du 16 mars 1809 fait obligation aux grandes villes de conserver du vaccin pour en fournir aux médecins qui en auraient besoin. La véritable campagne de vaccination débutera en 1811, lorsque Napoléon fera vacciner le roi de Rome et qu’une instruction ministérielle (du 29 mai) rendra la vaccination obligatoire dans l’armée[29].

Les ministres de l'Intérieur Chaptal puis Fouché imposent aux journaux — y compris médicaux — d'obtenir l'accord du Comité de vaccine avant toute publication sur le sujet[18]. Pour le transport, Bretonneau substitue les tubes en verre capillaire aux fils de lins imprégnés de la lymphe vaccinale.

Le Comité Central de la Vaccine crée en 1803 et rattaché à l'Académie de Médecine en 1820 ordonne les campagnes de vaccination. La circulaire du 26/08/1880 réserve l'acte vaccinal aux seuls diplômés (jusqu'alors, les prêtres, religieuses, notables, instituteurs, etc. avaient prêté leur concours). La vaccination de bras à bras restera la plus répandue jusque dans les années 1880[30]. Les autorités se plaignent du faible nombre d'enfants vaccinifères - on[Qui ?] récoltait sur leurs pustules la pulpe vaccinale servant aux vaccinations - imputé à l'opposition des familles. Cet obstacle disparaîtra dans la dernière décennie du siècle à la suite de l'adoption d'abord de la « vaccine animale » puis du procédé de conservation de la pulpe vaccinale qui permettra de s'affranchir de la présence de génisses lors des séances de vaccination. Si les vaccinations sont souvent dispensées gratuitement aux indigents, il s'en faut de beaucoup que la gratuité soit largement pratiquée. La création d'un service public de vaccination fait l'objet de débats dans lesquels le statut libéral de la médecine pèse d'un poids certain. De nombreuses voix appellent à une obligation vaccinale, seule capable de venir à bout de populations rétives et peu accessibles à quelque éducation sanitaire que ce soit. Dans les colonies, cette obligation fut instituée plus tôt qu'en métropole, ainsi en 1876 en Cochinchine. En 1843, 1858 et 1880, plusieurs projets de loi ayant en vue une obligation vaccinale échouent. Toutefois, l'obligation est imposée à différentes catégories de la population : les enfants placés en nourrice et leur gardienne en 1874, les conscrits en 1876, les écoliers en 1882, les lycéens et collégiens en 1883, les étudiants en médecine et pharmacie en 1891.

En 1899, la découverte par Saint-Yves Ménard de maintien de l’activité du virus conservé dans de la glycérine permet les vaccinations en série et à distance de la génisse[31].

Le 15 février 1902, la loi sur la protection de la santé publique, en son article 6, rend la vaccination antivariolique obligatoire au cours de la première année de vie ainsi que les re-vaccinations des dixième et vingt-et-unième années[32]. En 1917 André Fasquelle met au point, avec Lucien Camus la dessiccation sous vide de la pulpe vaccinale congelée, ce qui en permettra le conditionnement et l’emploi dans les pays tropicaux[31].

Éradication totale[modifier | modifier le code]

En 1980, les trois anciens directeurs du Programme d'éradication globale de la variole lisent le texte annonçant officiellement le succès de cette entreprise.

En 1950, l'Organisation sanitaire pan américaine (OSPA), s'appuyant sur un nouveau procédé développé par Collier, entreprend d'éradiquer la variole des Amériques (ce résultat sera atteint en 1967 sauf au Brésil)[33]. L'Union soviétique propose à l'Organisation mondiale de la santé, en 1958, d'éradiquer entièrement la variole, qui faisait alors 2 millions de victimes par an dans le monde[13]. La stratégie initiale, prévue pour l'éradication dans les pays du Tiers-monde, estimait qu'un taux de vaccination de 80 % au moins serait nécessaire pour éradiquer le virus[13]. La campagne de vaccination se révèle néanmoins ardue à mettre en œuvre[13].

Le rapport final de la Commission mondiale pour la certification de l'éradication de l'OMS notait :

« Les campagnes d'éradication reposant entièrement ou essentiellement sur la vaccination de masse furent couronnées de succès dans quelques pays mais échouèrent dans la plupart des cas. […] En Inde, cinq ans après une campagne nationale d'éradication entreprise en 1962 (55 595 cas), le nombre de notifications était plus grand (84 902 cas) qu'il ne l'avait jamais été depuis 1958. Il eût été extrêmement coûteux et logistiquement difficile, sinon impossible, d'atteindre des niveaux beaucoup plus élevés de couverture. Avec les moyens disponibles, il fallait absolument changer de stratégie[34]. »

L'OMS change alors de stratégie en 1967, mettant en œuvre la « stratégie de surveillance et d'endiguement », qui consiste à isoler les cas et à vacciner tous ceux qui vivaient aux alentours de foyers d'épidémie. Une équipe internationale est constituée sous la direction de l'Américain Donald Henderson.

La campagne d'éradication se heurta d'abord au problème d'identification des foyers d'infection, tous n'étant pas nécessairement recensés. Le contexte social, culturel et politique joua aussi un rôle important. Ainsi, en Inde et au Bangladesh, beaucoup d'hindous s'opposaient à la vaccination par peur d'offenser Shitala Devi, la déesse associée à la variole. Des prêtres ont toutefois également béni des lots de vaccin. En outre, une année, les pluies violentes lors de la mousson ont brisé les barrages et les digues, forçant la population à fuir, ce qui avait pour effet d'étendre à nouveau le foyer d'infection, lequel fut éradiqué au bout d'un an d'efforts. Le Soudan, lui, était plongé en pleine guerre civile, exposant les équipes de santé à des risques accrus (qui n'eurent néanmoins aucune victime à déplorer).

La dernière grande épidémie européenne de variole eut lieu en 1972 en Yougoslavie. Un jeune Kosovar revenant d'un pèlerinage à la Mecque et en Irak a attrapé la variole. L'épidémie frappe 38 personnes, dont 6 meurent[35]. Le régime titiste déclara alors la loi martiale, imposa la quarantaine et entreprit une campagne massive de re-vaccination de la population, avec l'aide de l'OMS et de l'équipe de Henderson. L'épidémie fut endiguée en deux mois. Quelques années auparavant, un autre foyer d'infection s'était déclaré en Suède (mai-juillet 1963). Celui-ci fut aussi éradiqué via des mesures de quarantaine et de vaccination[36]. Le dernier cas spontané de la forme la plus grave de variole (Variola major) fut enregistré au Bangladesh, en octobre 1975 chez une jeune fille de deux ans, Rahima Banu. À partir de cette date, la variole était considérée comme éradiquée de la quasi-totalité du globe, à l'exception de la Corne de l'Afrique. En effet, la pauvreté des infrastructures sanitaires et routières de l'Éthiopie et de la Somalie rendaient très difficile la vaccination de masse qui avait été un succès ailleurs. S'y ajoutaient aussi les conflits armés, les famines et les migrations de réfugiés qui compliquaient encore la tâche. Néanmoins par une intensification des mesures de vaccination, de surveillance, de confinement, au début de 1977, le dernier cas de variole contracté de manière naturelle fut diagnostiqué à Merca en Somalie, le 26 octobre 1977.

L'éradication globale de la variole fut certifiée par une commission d'experts le 9 décembre 1979 et déclarée officiellement par l'OMS le 8 mai 1980 dans la résolution WHA33.3[37],[38]. À la suite de ce succès, la vaccination systématique n'est plus appliquée ; la vaccination n'est employée que dans les Forces armées et les laboratoires.

Depuis l'éradication[modifier | modifier le code]

Bien que la variole ne circulât plus dans la population humaine, certains laboratoires médicaux avaient conservé des stocks de virus varioliques. Or, en août 1978, Janet Parker, photographe de l'École de Médecine de l'Université de Birmingham se présenta à l'hôpital avec des symptômes de variole. Les analyses sérologiques confirmèrent son état[39] et elle décéda le 11 septembre de la même année des suites de la maladie. Le professeur Henry Bedson, responsable des recherches sur la variole dans ce laboratoire se suicida peu de temps après. Dès lors, il fut décidé que tous les stocks connus de ce virus seraient détruits ou transférés à l'un des deux laboratoires habilités par l'OMS, les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC) aux États-Unis et le Centre national de recherche en virologie et biotechnologie (Vector) de Koltsovo, en URSS. En 1986, l'OMS recommanda finalement la destruction totale de tous les stocks de ces virus pour la date du 30 décembre 1993. Mais après un premier ajournement au 30 juin 1995, puis comme « dernier délai fixé par l'OMS »[40] au 30 juin 1999, cette décision fut reportée puis annulée en 2002. En effet, même si la destruction totale des stocks diminuait le risque d'un accident menant à une nouvelle éruption de la maladie, certains acteurs ont argué que ces virus pourraient s'avérer utiles pour la recherche biomédicale comme pour le développement de nouveaux vaccins, de médicaments antiviraux, etc.

En mars 2004, des échantillons de virus variolique furent découverts à Santa Fe dans une enveloppe insérée entre les pages d'un livre de médecine datant de la guerre de Sécession ; ces échantillons font l'objet d'analyse par le CDC pour comprendre l'histoire de la variole au cours des siècles[réf. nécessaire]. Officiellement, deux souches sont conservées à des fins de recherche au Center for Disease Control (CDC) à Atlanta (États-Unis) et à l'Institut d'État de virologie et de biotechnologie à Koltsovo (Russie). Ces deux laboratoires ont été initialement créés à des fins de guerre bactériologique lors de la guerre froide.

Récemment, et en particulier à la suite des attaques aux bacilles du charbon aux États-Unis en 2001, certaines institutions ont mis en avant l'usage possible de la variole en tant qu'arme biologique. La probabilité d'une action bioterroriste utilisant le virus de la variole est toutefois qualifiée de mineure par le Pr François Bricaire[41]. En 1999, un comité de l'OMS annonce que les réserves de vaccins disponibles sont trop limitées et qu'il faut relancer la production de vaccins. Un sondage de l'OMS de 1998 évaluait le nombre de doses disponibles au niveau mondial à 90 millions[37]. Dès lors, les États-Unis, la France et d'autres pays ont relancé la production de vaccin contre la variole, en particulier après les attentats du 11 septembre 2001 et les attaques aux bacilles du charbon [citation nécessaire]. En France, le plan national de réponse à une menace de variole[42], institué par le décret no 2003-313 du 3 avril 2003[43], prévoit diverses mesures à prendre en cas d'attaque bioterroriste. Ces mesures sont centrées sur un dispositif de vaccination de l'ensemble de la population en 14 jours au sein d'unités de vaccination de base (UVB) réparties sur le territoire[44]. Un stock de vaccins est d'ores et déjà constitué.

Ainsi, pour faire face à une éventuelle attaque terroriste, la recherche de moyens thérapeutiques continue. La mise au point d'un nouveau vaccin est la principale voie empruntée. Les antiviraux font également l'objet de recherche. Un laboratoire a récemment redécouvert une plante carnivore, la Sarracenia purpurea Linné/oreille de cochon, ayant une activité anti-orthopoxvirus[45].

En novembre 2012, le virus est détecté dans le corps gelé d'une femme morte dans les années 1730, en Sibérie. L'intérêt pour la recherche est notamment de montrer la rapide évolution du virus[46].

Épidémiologie[modifier | modifier le code]

Apparition[modifier | modifier le code]

Connue dans la Chine ancienne où elle aurait été introduite en l'an 49 de notre ère, il est généralement admis que la variole fut introduite en Europe par les invasions arabes, à la suite de l'épidémie de la Mecque en 572. Cependant plusieurs savants ont aussi voulu voir la variole derrière l'épidémie qui frappa l'Empire romain durant le règne de Marc Aurèle, couramment appelée peste antonine. Le fléau s'est ensuite répandu dans le monde entier, causant au cours des siècles d'effroyables pandémies responsables de millions de morts. Elle est notamment la plus virulente des maladies qui décimèrent les populations amérindiennes lors de la conquête du Nouveau Monde, dès son arrivée en 1518.

En France[modifier | modifier le code]

La dernière épidémie de variole date de l'hiver 1954-1955 à Vannes[47]. Le sergent Roger Debuigny rendait visite à sa famille dans le Morbihan, apportant avec lui de la soie de Saigon qui aurait été contaminée. Il y eut 16 morts sur 73 cas[48]. La variole a tué de nombreux hommes célèbres en France, dont, entre autres, le roi Louis XV.

La vaccination n'est plus obligatoire en France depuis 1979 et les rappels ne sont plus obligatoires depuis 1984, mais il existe un Plan national de réponse à une menace de variole (2006)[49] piloté par le Ministère de la santé et le Haut Conseil de la santé publique a été invité à produire une mise à jour des avis antérieurement émis par le Conseil supérieur d’hygiène publique de France (2001, 2003) et à émettre des recommandations sur la vaccination antivariolique[50].

Des éléments relatifs à l’impact du plan variole 2006, aux différents vaccins existant, aux nouveaux produits susceptibles d’être disponibles ont été pris en compte afin de déterminer l’opportunité d’une campagne de vaccination notamment en fonction du type de risque, les populations à vacciner, les objectifs de couverture vaccinale à atteindre pour limiter la propagation ou les effets d’une épidémie de variole, ainsi que les indications et contre-indications à la vaccination en fonction de la situation épidémiologique.

En Allemagne[modifier | modifier le code]

Certains soldats prussiens ayant contracté la variole en France pendant la guerre de 1870 sont à l'origine d'une épidémie une fois de retour en Allemagne. Les autorités sanitaires de l'Empire allemand imposent une vaccination obligatoire à travers le Reichsimpfgesetz du 8 avril 1874 (mais qui ne sera effective que le 1er avril 1875).

L'obligation portant sur la première immunisation, chez les jeunes enfants donc, est levée le 31 janvier 1975. Le 31 mai 1976, une loi limite l'obligation vaccinale à quatre catégories de la population. L'obligation prend totalement fin en 1983.

Recherche[modifier | modifier le code]

Depuis la reconnaissance de l'éradication de la variole en 1980, en attendant qu'il y ait un consensus scientifique mondial sur la disparition du risque sanitaire lié à une réapparition naturelle du virus (jugée de moins en moins plausible) ou à un usage illicite, la recherche s'est poursuivie. Elle se poursuivra sans doute encore après l'éventuelle « destruction des stocks existants de virus variolique » vivants. Elle est pluridisciplinaire et se fait mais dans des conditions très encadrées de « sûreté biologique » et de biosécurité sous l'égide de l'OMS, d'un « Comité consultatif OMS de la Recherche sur le Virus variolique »[51](ACVVR) et d'un Groupe consultatif d’experts indépendants(AGIES[52], comprenant des représentants de « tous les secteurs de la recherche et du développement dans le domaine des orthopoxvirus (OPV) », supposés indépendants (« ayant rempli et signé une déclaration d'intérêts ») et agréé par le comité précédent et l'OMS).

En 2010, L’AGIES interrogé par l'OMS a conclu qu'au vu des données disponibles et des progrès techniques, « les virus varioliques vivants ne sont pas nécessaires à la poursuite du développement des tests de diagnostic ni à leur validation sur le plan technique », mais qu'il faut par d'autres moyens « poursuivre les tentatives en vue de mettre au point des vaccins qui soient plus sûrs et au moins aussi efficaces que les vaccins originaux et/ou les vaccins antivarioliques actuellement homologués » (page 9/44 du rapport AGIES2010[52]).

Au début de la décennie 2010, on a considéré que la recherche avait jusqu'alors principalement porté sur

  • le modèle animal ; Il a été imposé par la règlementation, mais il a été décevant pour la variole (y compris avec les primates) ; « Ni les modèles animaux de variole ni les infections orthopoxvirales chez l’animal ne permettent une modélisation fidèle de la variole humaine » a conclu l'Agies en 2010[52] ;
  • la pathogenèse de la variole et d'autres infections poxvirales[52], pour notamment améliorer l'efficacité des vaccins et antiviraux ;
  • les tests-diagnostic ; Ils détectent soit le virus, soit son acide nucléique (tests qui ont le plus progressé dans les années 2000-2010[52]), soit des anticorps dirigés contre le virus (tests sérologique), soit des protéines virales spécifiques. La maladie était autrefois assez facilement diagnostiquée, mais elle peut parfois être confondue avec d'autres maladies exanthématiques, et la plupart des médecins contemporains n'ont jamais vu de cas de varioles ou en ont très peu vu.
    Ces tests restent donc nécessaires au cas où la maladie réapparaitrait. Certains sont basés sur l'acide nucléique mais ne nécessitant pas de virus vivant pour leur production maintenant basée sur des éléments clonés ou synthétiques. Des tests sérologiques peuvent détecter des anticorps anti-orthopoxvirus, mais en 2010, comme les tests basés sur la capture antigénique, ils ne pouvaient pas encore spécifiquement cibler la variole, détectant indifféremment tous les virus du genre Orthopoxvirus[52] ; Les tests peuvent utiliser des prélèvement biologiques extraits de croûtes cicatricielles, du liquide des vésicules, de la peau qui les recouvre. Il peut s'agir d'empreintes sur lames de verre, de grilles pour microscopie électronique ou de recueil sur papier-filtre, faits sur des des lésions ouvertes, ou à partir de biopsie cutanées. Durant la 1re phase de la maladie, des écouvillonnages sanguins ou pharyngés peuvent aussi être faits ou des échantillons de sérumsen phase précoce ou de convalescence, pour une recherche d'anticorps.
  • les vaccins antivarioliques : ils ont été améliorés durant les campagnes de vaccination, mais les vaccins à base de vaccine (ex : NYCBH-Dryvax, Lister-Elstree ou Tian-Tan), très efficaces, présentaient néanmoins des effets secondaires indésirables (complications cardiaques notamment) et un problème d'« innocuité intrinsèque » pour un nombre significatif de vaccinés, car produits dans le tissu cutané vivant d'animaux vivants[52] ; Pour cette raison la recherche vaccinale se poursuit ;
  • la génomique du virus variolique ; les laboratoires disposaient en 2010 de plusieurs dizaines de séquences génomiques presque complètes, provenant de 45, 46, 49 ou 50 isolats du virus de la variole (Chiffre variant selon les sources, voir p. 12/44 du rapport OMS/AGIES 2010[52] ) ; ils se sont avérés peu diversifiés et assez semblables à ceux d'autres orthopoxvirus[52] ;
  • la sûreté de la conservation et utilisation de virus variolique et de l'ADN viral ; Elle se fait sous responsabilité de deux centres collaborateurs de l’OMS[52]. Les mesures de précaution pour le futur ont aussi fait l'objet de propositions[53] ;
  • les antiviraux antivarioliques et d'éventuelles pharmacorésistances, le traitement de la maladie et divers agents thérapeutiques notamment « constitués de petites molécules »[52]. outre le cidofovir (analogue nucléosidique fait d'une petite molécule inhibant spécifiquement l'ADN polymérase virale, injectable en perfusion intraveineuse (nom commercial : Vistide, autorisé par la FDA) créé et mis sur le marché pour soigner les rétinites induites par le cytomégalovirus humain, mais qui s'est aussi avérée efficace contre la variole, avec toutefois un risque néphrotoxicité[52]), deux nouveaux médicaments étaient en développement avancés en 2010 sont le CMX001, dérivé du précédent et plus pratique car biodisponible par voie orale) et le ST-246, qui inhibe une protéine essentielle à la duplication virale, protéines présente dans l'enveloppe des orthopoxvirus, sans effets secondaires détectés (en 2010)[52]. Ces médicaments génèrent cependant in vitro des phénomènes de résistance[52]. Des médicaments encore plus efficaces doivent donc encore être recherchés.

Médias[modifier | modifier le code]

Personnalités[modifier | modifier le code]

Plusieurs personnages historiques ont contracté la variole (voir catégorie « mort de la variole ») :

On pense que le pharaon Ramsès V (-1150 à -1145) en serait mort, car des lésions cutanées évocatrices sont présentes sur le visage de sa momie. Les empereurs chinois Kangxi (1654 à 1722), Shunzhi (1638 à 1661) et peut-être Tongzhi[réf. nécessaire]. Le daimyo (seigneur) japonais Date Masamune (1566 à 1636), qui perdit un œil à la suite de la maladie. Guru Har Krishan, 8e gourou des sikhs en 1664. Le maharajah Ranjît Singh, le « Lion du Pendjab », perdit la vision de l’œil gauche à la suite d'une attaque de variole au cours de son enfance.

Cuitlahuac, le dixième tlatoani (souverain) aztèque est mort de la variole en 1520, peu après son introduction en Amérique. L'empereur inca Huayna Capac est mort de la variole en 1527. Pierre II de Russie est mort de la variole le 30 janvier 1730 à l'âge de 14 ans. Le prince-électeur Maximilien III Joseph de Bavière est mort de la variole en 1777.

Des familles à travers le monde ont souvent plusieurs personnes infectées ou décédées de la maladie. Par exemple, plusieurs parents d'Henri VIII ont survécu à la maladie mais en ont gardé les marques définitives. Ce sont notamment sa sœur Margaret, reine d'Écosse, sa quatrième épouse, Anne de Clèves, et sa fille, Élisabeth Ire d'Angleterre en 1562 (devenue adulte, elle tentait de dissimuler les cicatrices de la variole sous un lourd maquillage). Une autre parente éloignée, Marie, reine d'Écosse, avait contracté la maladie dans l’enfance sans garder de cicatrices visibles.

En Europe, les décès dus à la variole ont souvent changé l’ordre des successions dynastiques : Louis XV de France succède à son arrière-grand-père Louis XIV par le biais d'une série de morts de la variole ou de la rougeole parmi les premiers de la ligne de succession. Il est lui-même décédé de la maladie en 1774. Le seul fils survivant d’Henri VIII, Édouard VI, est probablement décédé de complications semble-t-il peu de temps après la récupération de la maladie, ce qui anéantit les efforts tristement célèbres de son père pour donner à l'Angleterre un héritier mâle. Ses successeurs immédiats furent des femmes.

Guillaume III d'Angleterre perd sa mère de la maladie alors qu'il n'a que dix ans en 1660, et son oncle Charles devient son tuteur légal. Son épouse et cousine Marie II meurt elle aussi de la variole en 1694. Cela déclenche une chaîne d’événements qui aboutit à l'éviction permanente de la lignée des Stuart du trône britannique. Mirabeau et Danton, ainsi que Mozart et Beethoven, ont contracté et survécu à la maladie étant enfants ; tous les quatre étaient porteurs de cicatrices visibles au visage.

Les deux présidents des États-Unis George Washington et Abraham Lincoln contractèrent la maladie et en guérirent. Joseph Staline, qui fut durement marqué par la maladie tôt dans sa vie, a souvent fait retoucher des photos pour rendre ses cicatrices moins apparentes.

Le criminel Lucky Luciano contracta la maladie en 1907 à l'âge de dix ans, avant d’émigrer à New York depuis la Sicile. L’actrice indienne Geeta Bali est morte de la variole en 1965. Le poète turc Asik Veysel Şatıroğlu fut rendu aveugle par la variole à l'âge de sept ans. Sehzade Mehmet, le fils de Soliman le Magnifique et de son épouse Hurrem sultan Roxelane, meurt de la variole en 1543 à l'âge de 21 ans.

Bibliographie[modifier | modifier le code]

  • Pierre Darmon, La Longue Traque de la variole. Les pionniers de la médecine préventive, Paris, Perrin, 1986.
  • Catriona Seth, Les rois aussi en mouraient. Les Lumières en lutte contre la petite vérole, Paris, Desjonquères, 2008.

Filmographie[modifier | modifier le code]

Notes et références[modifier | modifier le code]

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  2. Harrison, Principes de médecine interne, 16e édition, p. 285, 1042
  3. a, b, c, d et e OMS/Groupe consultatif d’experts indépendants chargé d’examiner le programme de recherche sur la variole (2010), Observations relatives à l'Analyse scientifique de la recherche sur le virus variolique, 1999-2010 ; Alerte et action au niveau mondial - ref : WHO/HSE/GAR/BDP/2010.4 ; décembre 2010, PDF, 44p, consulté 2013-07-20 (voir chapitre l'évolution de la variole pages 16 et suivantes)
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  12. Needham, Joseph. (1999). Science and Civilization in China: Volume 6, Biology and Biological Technology, Part 6, Medicine. Cambridge: Cambridge University Press. Page 154
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  17. a et b Catriona Seth, Les Rois aussi en mouraient. Les Lumières en lutte contre la petite vérole, Paris, Desjonquères, 2008
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  19. Bernoulli présente le 16 avril 1760 en lecture publique son travail intitulé Essai d’une nouvelle analyse de la mortalité causée par la petite vérole,& des avantages de l’inoculation pour la prévenir ;l’encyclopédiste Jean le Rond d'Alembert critiqua le travail de Bernoulli, qui n'avait pas été encore publié(il le sera en 1765 seulement), lors d'une séance de l'Académie Royale des Sciences le 12 novembre 1760. L'analyse de Bernoulli ne sera réhabilitée qu'au XXe siècle
  20. http://www.sens-neuchatel.ch/bulletin/no39/art3-39-dreyer-gabriel.pdf
  21. http://www.persee.fr/web/revues/home/prescript/article/abpo_0399-0826_1979_num_86_2_2980?_Prescripts_Search_tabs1=standard&
  22. "Les hasards de la variole", par Jean-Marc Rohrbasser, sur Asterion
  23. L'Histoire des vaccinations par Hervé Bazin, page 40
  24. Yves-Marie Bercé « Le clergé et la diffusion de la vaccination » Revue d'histoire de l'Église de France 1983 [1]
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  50. Haut Conseil de la santé publique (2012), Avis relatif à la révision du plan de lutte contre la variole publié le 21/12/2012 (PDF, 753 ko)
  51. Observations de l’AGIES relatives à l’Analyse scientifique de la recherche sur le virus variolique, 1999-2010 Genève, Suisse, décembre 2010
  52. a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m et n OMS/Groupe consultatif d’experts indépendants chargé d’examiner le programme de recherche sur la variole (2010), Observations relatives à l'Analyse scientifique de la recherche sur le virus variolique, 1999-2010 ; Alerte et action au niveau mondial - ref : WHO/HSE/GAR/BDP/2010.4 ; décembre 2010, PDF, 44p, consulté 2013-07-20
  53. Bügl H et al., 2007. DNA synthesis and biological security. Nature Biotechnology , 25: 627-629.

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Articles connexes[modifier | modifier le code]

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