Synthèse de Bartoli de l'indole

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La synthèse de Bartoli de l'indole (appelée aussi réaction de Bartoli) est une série de réactions organiques à partir d'un nitrobenzène ortho-substituté et d'organomagnésien vinyle pour former des indoles substitués[1],[2],[3],[4].

Synthèse de Bartoli de l'indole

Cette réaction ne fonctionne qu'avec un nitrobenzène substitué en position ortho (et ne marche pas sans). Trois équivalents en organomagnésien sont nécessaires pour la mener à bien.

Cette méthode est devenue l'une des voies de synthèse les plus rapides et les plus polyvalentes des indoles 7-substitutés[5],[6]. La synthèse de Leimgruber-Batcho de l'indole donne des résultats similaires, tant en termes de flexibilité et que des régiospécificités des dérivés indolés. Cependant, la synthèse de Bartoli a l’avantage de produire des indoles substitués à la fois sur le cycle benzénique, et sur le cycle de pyrrole ring, ce qui est difficile avec la synthèse de Leimgruber-Batchos.

Mécanisme réactionnel[modifier | modifier le code]

Le mécanisme réactionnel[7] de la synthèse de Bartoli de l'indole est illustré ci-dessous, à partir d'o-nitrotoluène (1) et d'organomagnésien propényle (2) pour former le 3,7-diméthylindole (13).

The mechanism of the Bartoli indole synthesis

Le mécanisme débute par une addition de l'organomagnésien (2) sur le nitrotoluène (1) pour former l'intermédiaire 3. Celui-ci se décompose spontanément pour former le nitrosotoluène (4) et un sel de magnésium (5) (pendant le reste de la réaction, le sel de magnésium va libérer un composé carbonylé, 6). La réaction du nitrosotoluène (4) avec un second équivalent d'organomagnésien (2) forme l'intermédiaire 7. L'encombrement stérique du groupe en ortho (ici le groupe méthyle) provoque un réarrangement [3,3]-sigmatropique formant l'intermédiaire 8. Une cyclisation et une tautomérisation donne l'intermédiaire 10, qui réagit avec un troisième équivalent d'organomagnésien (2) pour donner un sel indolé de dimagnésium (12). Une déshydratation donne l'indole désiré (13).

Trois équivalents d'organomagnésien sont donc nécessaires :

  • l'un est transformé en composé carbonylé (6),
  • l'un est protoné en alcène (11),
  • le dernier est incorporé au composé indolé.

Variantes[modifier | modifier le code]

Modification de Dobbs[modifier | modifier le code]

Adrian Dobbs a grandement amélioré le champ des possibilités de la synthèse de Bartoli en utilisant un dérivé ortho-bromé comme groupe directeur, qu'on peut retirer avec de l'AIBN et de l'hydrure de tributylétain[8].

Modification de Dobbs  de la synthèse de Bartoli de l'indole

Cette modification permet donc de synthétiser des réactifs initiaux non ortho-substitués, et permet par exemple la synthèse du 4-méthylindole (3), ce qui prouve la capacité de cette méthode à produite des indoles multi-subsitutés.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. (en) Bartoli, G, Palmieri, G, Bosco, M et Dalpozzo, R, « The reaction of vinyl grignard reagents with 2-substituted nitroarenes: A new approach to the synthesis of 7-substituted indoles », Tetrahedron Lett., vol. 30,‎ 1989, p. 2129–2132 (DOI 10.1016/S0040-4039(01)93730-X))
  2. (en) G. Bartoli, M. Bosco, R. Dalpozzo, G. Palmieri et E. Marcantoni, « Reactivity of nitro- and nitroso-arenes with vinyl grignard reagents: synthesis of 2-(trimethylsilyl)indoles », J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, vol. 1,‎ 1991, p. 2757–2761 (DOI 10.1039/p19910002757)
  3. (en) A. P. Dobbs, M. Voyle et N. Whitall, « Synthesis of Novel Indole Derivatives: Variations in the Bartoli Reaction », Synlett, vol. 1999,‎ 1999, p. 1594–1596 (DOI 10.1055/s-1999-2900)
  4. (en) R. Dalpozzo et G. Bartoli, « Bartoli Indole Synthesis », Curr. Org. Chem, vol. 9,‎ 2005, p. 163–178 (DOI 10.2174/1385272053369204, lire en ligne)
  5. (en) D. Dobson, A. Todd et J. Gilmore, « The Synthesis of 7-Alkoxyindoles », Synth. Commun, vol. 21,‎ 1991, p. 611–617 (DOI 10.1080/00397919108020827)
  6. (en) D. R. Dobson, J. Gilmore et D. A. Long, « Synthesis of 7-Formylindole Using the Bartoli Indole Methodology », Synlett, vol. 1992,‎ 1992, p. 79–80 (DOI 10.1055/s-1992-21273)
  7. Bosco, M.; Dalpozzo, R.; Bartoli, G.; Palmieri, G.; Petrini, M. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1991, 657-663.
  8. (en) Dobbs, A, « Total Synthesis of Indoles from Tricholoma Species via Bartoli/Heteroaryl Radical Methodologies », J. Org. Chem., vol. 66,‎ 2001, p. 638–641 (DOI 10.1021/jo0057396)

Voir aussi[modifier | modifier le code]