Syndrome de l'X fragile

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Syndrome de l'X fragile
Classification et ressources externes
Fmr1.jpeg
Localisation du gène FMR1.
CIM-10 Q99.2
CIM-9 759.83
OMIM 309550
DiseasesDB 4973
eMedicine ped/800 
MeSH D005600
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Le syndrome de l’X fragile, syndrome de Martin et Bell ou syndrome d'Escalante est un syndrome génétique. C'est une cause fréquente de retard mental.

Il peut donner des caractéristiques physiques comme un visage allongé, des oreilles larges et décollées, de gros testicules (macro-orchidie). Il entraîne des difficultés intellectuelles très variables avec un retard mental moyen à sévère. On retrouve des caractéristiques comportementales proches de l'autisme avec des mouvements stéréotypiques et une anxiété sociale. Les filles atteintes par cette maladie sont diversement affectées, avec généralement un retard intellectuel moyen.

Le syndrome de l’X fragile est causé par l'expansion de la répétition du nucléotide CGG qui affecte le gène FMR1 ((en)Fragile X mental retardation 1) sur le chromosome X. Un diagnostic définitif du syndrome de l'X fragile est fait grâce à des techniques génétiques pour mesurer le nombre de répétitions de triplet CGG.

Il n'y a actuellement pas de traitement spécifique. On peut proposer avec prudence des traitements symptomatiques des troubles du comportement (hyperactivité, anxiété, agressivité). Les soins de support peuvent comporter des thérapies sur le langage, des thérapies occupationnelles, un programme éducationnel et comportemental individualisé.

Sommaire

Cause [modifier]

Chromosome atteint [modifier]

Il existe une mutation sur le chromosome X. Ce chromosome est retrouvé en un exemplaire dans chaque cellule chez les hommes. Il est retrouvé en deux exemplaires chez les femmes. Tous les garçons porteurs de la mutation exprimeront la maladie. La maladie a une transmission dite dominante liée à l'X. Seule la moitié des filles porteuses de la mutation complète exprimeront la maladie ; l’autre moitié aura une intelligence normale.

Mode de transmission [modifier]

Tous les garçons porteurs de cette maladie ont forcément une mère porteuse de la mutation. Les femmes porteuses d’une prémutation et transmettant cette prémutation entraînent un risque accru de mutation chez les descendants. Les hommes porteurs d’une prémutation et transmettant cette prémutation n’entraînent pas de risque accru de mutation chez les descendants, donc il n’y a pas de risque de la maladie chez les descendants d’un homme porteur de la prémutation.

Gène atteint [modifier]

Mutation du gène FMR 1 (Fragility Mental Retardation 1) sur le locus q27.3 du chromosome X. Ceci empêche la synthèse de la FMRP (fragile X mental retardation protein), protéine qui est nécessaire pour un développement neuronal normal (connexion synaptique).

Mécanisme de mutation du gène atteint [modifier]

La mutation consiste en une répétition anormale de la séquence CGG (Cytosine-Guanine-Guanine). Les individus normaux ont la séquence CGG répétée moins de 40 fois. En fonction de la longueur de la répétition des triplets de CGG, un allèle peut être considéré comme normal, en prémutation (risque de troubles associés à l'X fragile) ou mutation complète (souvent affecté par le syndrome)[1] Les individus atteints du syndrome de l’X fragile ont cette séquence répétée plus de 200 fois et jusqu’à des milliers de fois, on parle de « mutation complète », entraînant un mauvais fonctionnement de gène responsable de la maladie. On retrouve généralement une hyperméthylation de l'ADN qui rend silencieux le gène FMR1 voisin

Diagnostic [modifier]

Conseil génétique [modifier]

Le conseil génétique de cette pathologie doit bien comprendre le mode de transmission de cette pathologie et les possibilités de diagnostic. Le conseil génétique doit aussi expliquer qu’il est impossible de connaître le retentissement de la mutation chez les fœtus femelles.

Anténatal [modifier]

Il n’existe aucun signe échographique suggérant l’existence d’un fœtus porteur d’un syndrome de l’X fragile. Dans les familles à haut risque, le diagnostic anténatal est possible par la technique de la PCR (Polymerase Chain Reaction) ou d’autres méthodes comme le Southern blot effectué par prélèvement de trophoblaste ou amniocentèse. Certaines techniques ne permettent pas de faire le diagnostic de la prémutation. Attention, le caryotype standard effectué pour le diagnostic de trisomie 21 ne permet pas de faire le diagnostic de syndrome de l’X fragile.

Le diagnostic préimplantatoire est possible. Il s'agit du même concept que la FIV avec une recherche en biologie moléculaire des cellules embryonnaires. Le diagnostic pré-implantatoire de l' X Fragile se fait par recherche de marqueurs génétiques.

L'Hôpital Antoine Béclère en association avec l'Hôpital Necker sont les seuls à l'heure actuelle à pratiquer le diagnostic pré-implantatoire en région parisienne ; il existe aussi un centre aux Hôpitaux Universitaires de Strasbourg. Il faut attendre en moyenne un an et demi entre le dépôt d'un dossier de candidature et une prise en charge effective.

Post-natal [modifier]

La recherche d’un syndrome de l’X fragile devrait être menée chez tous enfants présentant un retard mental ou un syndrome autistique [2]. Le diagnostic n'est généralement pas fait avant l'âge de trois ans.

Diagnostic différentiel [modifier]

  • Autres déficits intellectuels liés à l'X :
  1. Syndrome FRAXE
  2. Syndrome FRAXE
  3. Syndrome FRAXF
  4. Syndrome de l'X fragile type 1
  5. Syndrome de l'X fragile type 2'
  6. Syndrome de l'X fragile type 3
  7. Tremblement intentionnel / ataxie cérébelleuse X fragile
  • le syndrome de Sotos ;
  • les syndromes de microdélétion (vélo-cardio-facial par exemple) ;
  • le syndrome d'alcoolisme fœtal (voir ces termes) ;
  • l'autisme idiopathique.

Signes [modifier]

Porteurs de la mutation [modifier]

Garçons [modifier]

Symptômes physiques typiques du syndrome de l'X fragile : visage allongé, front proéminent, menton prognathe, grandes oreilles

Tous les garçons porteurs de la mutation exprimeront la maladie. La maladie a une transmission dite dominante liée à l'X. Le diagnostic est évoqué devant la triade syndromique :

  • Retard au développement neurologique
  1. Se tient assis à 10 mois
  2. Marche à 20 mois
  3. Premier mot à 20 mois
  • Avant la puberté
  1. Retard du développement surtout de la parole, parole désorganisée.
  2. Comportement anormal : autisme, hyperactivité, mouvements stéréotypiques (battements de mains), troubles du développement social (timidité, défense tactile, contact oculaire limité), troubles de l'apprentissage des visages, agressivité, morsures de mains, désinhibition
  3. Retard mental QI très variable
  4. troubles de la mémoire immédiate et de travail, les fonctions exécutives, les capacités visuo-spatiales et mathématiques
  5. Grand visage avec de grandes oreilles ou décollées et un front proéminent
  6. Anxiété et troubles de l'humeur possibles
  • Après la puberté
  1. Testicules de taille anormalement élevée (macro-orchidie)
  2. Strabisme
  3. Hyperlaxité des membres, hypotonie musculaire, pied plat[3][4]
  • Divers
  1. Peau douce
  2. Otites moyennes à répétition et sinusites surtout durant le début de l'enfance
  3. Prolapsus de la valve mitrale [réf. nécessaire]

Cependant, cette pathologie n’entraîne pas de malformation d'organes et les enfants affectés par cette pathologie ont une croissance normale.

Filles [modifier]

  • Seule la moitié des filles porteuses de la mutation complète exprimeront la maladie ; l’autre moitié aura une intelligence normale.
  • Le tableau est identique mais le retard mental est moins important.

Porteurs de la prémutation [modifier]

Garçons [modifier]

Pas de signes cliniques

Filles [modifier]

  • On n'observe pas de syndrome de l'X fragile.

Cependant un nombre important (20-25 %) de femmes porteuses de la prémutation développeront une insuffisance ovarienne prématurée (ménopause précoce). On peut observer un syndrome tremblement-ataxie lié à une prémutation de l'X fragile

Épidémiologie [modifier]

  • 2e cause de retard mental d'origine génétique
  • 1re cause de retard mental d'origine génétique chez le garçon
  • C'est la cause la plus fréquente d'autisme secondaire à une anomalie d'un seul gène.
  • Cette maladie atteint un garçon sur 5 000 et une fille sur 9 000[5].
  • On retrouve l'anomalie génétique chez 10 000 personnes en France[5].
  • Des études récentes montrent que la prévalence de la pré-mutation est de 1/260 chez les femmes.
  • Cette maladie concerne 12 000 personnes en France.
  • Environ 6 % des enfants avec troubles de l'apprentissage, testés en institutions sont porteurs de ce syndrome[6].

Traitement [modifier]

Il n'existe pas de traitement curatif.

Une prise en charge médico-sociale doit être proposée.

  • Aménagement du lieu scolaire
  • thérapies sur le langage,
  • des thérapies occupationnelles,
  • programme éducationnel et comportemental individualisé.

Médicamenteux [modifier]

Il n'existe pas de traitement médicamenteux recommandé.[réf. nécessaire]

Recherche [modifier]

  • Des molécules agonistes des récepteurs AMPA sont à l'essai.
  • D'autres essais sont attendus avec des molécules antagonistes des récepteurs glutamatergiques.

La récente compréhension des mécanismes moléculaires de la maladie dans le syndrome de l'X fragile a mené au développement de thérapies qui ciblent les anomalies moléculaires. Des essais menés sur des modèles de souris montrent que les antagonistes du mGluR5 peuvent empêcher les anomalies des épines dendritiques et diminuer les crises épileptiques. Ils pourraient diminuer les problèmes cognitifs et comportementaux[3][7][8]. Deux nouvelles molécules, le mavoglurant et le dipraglurant, ainsi que le fenobam qui serait réévalué sont en cours de développement dans des essais cliniques pour le traitement de l'X fragile[3][9]. Il existe aussi des débuts de preuve pour l'efficacité pour agoniste des récepteurs GAGAB, l'arbaclofène pour diminuer le retrait social chez les individus qui ont un syndrome de l'X fragile et un trouble du spectre autistique[3][10]. Par ailleurs, il existe des arguments pour que la minocycline, un antibiotique utilisé dans le traitement de l’acné, empêche les anomalies des dendrites. Ces essais proviennent de modèles de souris. Un essai ouvert chez les humains a montré des résultats intéressants. Cependant, il n'y a actuellement pas de preuve d'efficacité en l'absence d'essai contrôlé[3].

Histoire [modifier]

En 1943, J Purdon Martin et Julia Bell décrivirent un arbre généalogique de retard mental lié à l'X. Ils ne mentionnaient le macroorchidisme[11]. En 1969, Herbert Lubs a décrit pour la première fois un chromosome X inhabituel associé au retard mental. EN 1970, Frédérick Hecht a introduit le terme de site fragile.

Sources [modifier]

  • Orphanet, pour les professionnels ou fiche pour tout public
  • (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 300031[1]
  • (en) Robert A Saul, Jack C Tarleton, FMR1-Related Disorders In GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 [2]

Associations [modifier]

Notes et références [modifier]

  1. ↑ (en) S. Sherman, R. J. Hagerman (éditeur) et P. J. Hagerman (éditeur), Fragile X Syndrome, Diagnosis Treatment and Research, Baltimore, Johns Hopkins University Press, 2002, 3e éd. (ISBN 0-8018-6843-2), « Epidemiology » .
  2. ↑ http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=FR&Expert=908 consulté le 18/07/12
  3. ↑ a, b, c, d et e (en) Y McLennan, « Fragile X Syndrome », Current Genomics, vol. 12, no 3, 2011, p. 216–224 [texte intégral, lien PMID, lien DOI] 
  4. ↑ (en) KB Garber, « Fragile X syndrome. », Eur J Hum Genet., vol. 16, no 6, 2008, p. 666–72 [texte intégral, lien PMID, lien DOI] 
  5. ↑ a et b Le syndrome de l’X fragile Encyclopédie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/XFragile-FRfrPub120v01.pdf | Juin 2012 20 consulté le 17 juillet 2012
  6. ↑ http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=908
  7. ↑ (en) Dölen G, Gordon B. Smith, Benjamin D. Auerbach, Sumantra Chattarji et Mark F. Bear, « Correction of fragile X syndrome in mice », Neuron, vol. 56, no 6, 2007, p. 955–62 [lien PMID, lien DOI] 
  8. ↑ (en) Dölen G, Carpenter RL, Ocain TD, Bear MF, « Mechanism-based approaches to treating fragile X », Pharmacol Ther, vol. 127, no 1, 2010, p. 78–93 [lien PMID, lien DOI] 
  9. ↑ (en) P. Cole, « Mavoglurant », Drugs of the Future, vol. 37, no 1, 2012, p. 7–12 [lien DOI] 
  10. ↑ (en) DB Budimirovic, « What can we learn about autism from studying fragile X syndrome? », Dev Neurosci, vol. 33, no 5, 2011, p. 379–94 [texte intégral, lien PMID, lien DOI (pages consultées le 26 Jan 2012)] 
  11. ↑ (en) J. P. Martin et J. Bell, « A pedigree of mental defect showing sex-linkage », J. Neurol. Psychiat., vol. 6, no 3–4, 1943, p. 154–157 [lien PMID, lien DOI] 

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