Méthylphénidate

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Méthylphénidate
formule développée du méthylphénidate avec ses carbones chiraux marqués (en haut)  Énantiomère (+)-(R,R)-méthylphénidate (en bas à gauche) et (-)-(S,S) (en bas à droite)
formule développée du méthylphénidate avec ses carbones chiraux marqués (en haut)  Énantiomère (+)-(R,R)-méthylphénidate (en bas à gauche) et (-)-(S,S) (en bas à droite)
formule développée du méthylphénidate avec ses carbones chiraux marqués (en haut)
Énantiomère (+)-(R,R)-méthylphénidate (en bas à gauche) et (-)-(S,S) (en bas à droite)
Identification
Nom IUPAC (R,S)-phényl((R,S)-pipéridin-2-yl)acétate de méthyle
No CAS 113-45-1
Code ATC N06BA04
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C14H19NO2  [Isomères]
Masse molaire[1] 233,3062 ± 0,0133 g/mol
C 72,07 %, H 8,21 %, N 6 %, O 13,72 %,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 11 à 52 % (Oral)
Métabolisme Foie
Demi-vie d’élim. 2 - 4 heures
Excrétion
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le méthylphénidate ou MPH, est une phényléthylamine substituée dérivée des pipéridines[2]. Il est utilisé en pharmacie pour la fabrication de psychostimulants. Sa principale indication est le trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH). On le retrouve dans différents médicaments sous les noms commerciaux de Ritaline (Rilatine en Belgique, Ritalin au Québec), Concerta, Quasym ou Equasim, Focalin (forme dextrogyre), Biphentin (Québec) et Medikinet.

Historique[modifier | modifier le code]

Comprimés de Ritalin dosés à 20 mg.

Son nom commercial provient du prénom (Rita) de la femme de Leandro Panizzon, chimiste qui synthétisa la molécule en 1944 à Bâle et qui, avec son épouse Marguerite (qu'il appelait Rita) l'utilisèrent eux-mêmes comme stimulant, l'anecdote rapporte qu'il en prenaient volontiers pour leurs parties de tennis[3]. Il a été breveté en 1954 par la Compagnie pharmaceutique Ciba (un précurseur de Novartis) et fut d'abord prescrit comme traitement dans la dépression et la narcolepsie chronique sous le nom de « Ritalin » — sauf en Belgique où les lettres initiales « Rit » appartenant à la Société « RIT = Recherche et industrie thérapeutique » (actuellement GlaxoSmithKline), il fut appelé « Rilatine ». C'est au début des années 1960 qu'il est utilisé pour traiter des enfants puis, bien plus tard des adultes, atteints de Trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH). En 2005, le méthylphénidate était le médicament le plus généralement prescrit pour ces troubles. La production et la prescription du méthylphénidate ont augmenté de manière significative des années 1960 aux années 1990, particulièrement aux États-Unis, ce qui a eu pour effet de générer nombre d'études cliniques sur ce produit.

Pharmacologie[modifier | modifier le code]

Le MPH est un stimulant du système nerveux central, inhibiteur de la recapture des cathécolamines, et particulièrement de la dopamine dont il augmente la concentration ainsi que celle de la noradrénaline dans la fente synaptique[4]. Son mode d'action et sa relation à son effet sur l'homme ne sont pas encore clairement déterminés[5].

Il a aussi une activité IMAO[6] et plus précisément MAO A[réf. souhaitée].

Le méthylphénidate est un racémique composé de 1: 1 d-méthylphénidate (d-MPH) et l-méthylphénidate (l-MPH)[5], ce dernier étant probablement pharmacologiquement inactif.

Chimie[modifier | modifier le code]

Synthèse du méthylphénidate
Methylphenidate synthesis graphic
Méthode 1 : préparation du méthylphénidate. D'après Jeffrey M. Axten et al. (1998)[7]
Methylphenidate synthesis graphic
Méthode 2 : synthèse alternative du méthylphénidate[8]

Il fait partie de la branche des phényléthylamines substituées qui comprend des hormones, des neurotransmetteurs, des stimulants divers, des produits hallucinogènes, entactogènes, anorexigènes, bronchodilatateurs ou antidépresseurs et à laquelle sont également rattachées les amphétamines auxquelles il est souvent comparé.

Mécanisme d'action[modifier | modifier le code]

On pense [pas clair] que le TDAH est lié à la diminution de la performance des processus liés à la dopamine, la norépinéphrine et du glutamate dans le cerveau, d'abord dans le cortex pré-frontal et le cortex périphérique responsable pour les fonctions d'auto-régulation, ce qui mène aux troubles de l'auto régulation qui compromettent l'attention du patient, son auto contrôle, son comportement, sa motivation, et ses fonctions exécutives.

Le méthylphénidate agit principalement en diminuant la recapture de la dopamine et de la norépinéphrine ce qui augmente leur concentration dans la fente synaptique. Il n'augmente toutefois pas la libération de ces neurotransmetteurs ce qui le différencie, entre autres, des amphétamines. Le fait qu'il mime une partie du mode d'action de ces dernières lui vaut d'être qualifié d'amphetamine-like dans certaines études anglo-saxones[9].

Indications[modifier | modifier le code]

Chlorhydrate de méthylphénidate
Noms commerciaux
  • Biphentin * (Canada)
  • Concerta * (Belgique, Canada, Suisse),
  • Concerta LP * (France),
  • Equasym XR * (Suisse), Quasym *(France)
  • Medikinet (Suisse),
  • Focalin XR (Suisse),
  • Ritalin (Canada),
  • Rilatine, Rilatine Modified Release * (Belgique),
  • Ritaline, Ritaline LP * (France, Suisse),
  • Metadate, Metadate extended release * (USA)
    (* = libération prolongée)
Classe psychotrope
Autres informations
  • Belgique : médicament spécialement réglementé
    * France : Ordonnance sécurisée, prescription limitée à 28 jours.
    Prescription sur ordonnance correspondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.
    Prescription initiale annuelle réservée aux specialistes exerçant en établissement de santé public ou privé

    * Québec :Distribution régie par la Loi réglementant certaines drogues et autres substances et les règlements d’application de cette loi, soit le Règlement sur les stupéfiants, le Règlement sur les drogues contrôlées ainsi que le Règlement sur les benzodiazépines et autres substances ciblées
    * Suisse : Soumis à la loi fédérale sur les stupéfiants et les substances psychotropes

On utilise le MPH dans le traitement :

Usages expérimentaux[modifier | modifier le code]

Les résultats extrapolés à partir d’expériences sur des rats montreraient que l'on pourrait réduire la phase de réveil après une anesthésie générale de quelques heures à quelques minutes. Cette même molécule pourrait être également utilisée pour réveiller certains patients dans le coma[11].

Contre-indications[modifier | modifier le code]

  • La notice mentionne des cas de mort subite chez des enfants ayant préalablement présenté des anomalies cardiaques. Pour eux et les adolescents présentant les mêmes risques, la prescription n'est pas recommandée.
  • En cas d'hypertension artérielle grave ou de troubles hépatiques.
  • Il est contre-indiqué notamment dans le cas d'une utilisation d'un antidépresseur tricyclique, ou certains autres médicaments de la classe des inhibiteurs de la mono-amine-oxydase (IMAO)[12].

Mésusage[modifier | modifier le code]

Le MPH peut être utilisé en dehors de ses indications thérapeutiques. Il est notamment connu par les étudiants ou des sportifs cherchant à améliorer leurs performances ou des jeunes en recherche de sensations fortes par qui il est absorbé par voie orale, nasale, rectale, et intraveineuse[13],[14].

Une utilisation chronique abusive, au-delà des doses thérapeutiques, notamment chez des personnes ne souffrant pas de TDAH peut entraîner une accoutumance marquée et une dépendance, associées à des troubles comportementaux d'intensité variable. Des épisodes psychotiques caractérisés peuvent survenir, en particulier lors d'une utilisation abusive par voie parentérale[15].

Effets secondaires[modifier | modifier le code]

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Controverse[modifier | modifier le code]

La controverse sur le méthylphénidate porte sur les indications, l'utilisation de psychotropes pour des enfants, la croissance des prescriptions, le risque avancé de surmédicalisation, sur ses effets long ou très long terme et le fait qu'il peut devenir un recours facile dans une vision réifiante: « à tel trouble avéré correspondrait automatiquement telle médication ». Les opposants se retrouvent dans plusieurs milieux, politiques [17], parmi des pédopsychiatres comme entre autres Maurice Corcos qui écrit : « ce que nous proposent caricaturalement les prescripteurs par trop pressé de Ritaline dès qu’un enfant bouge »[18] et par la très active église de scientologie qui combat par ailleurs tous les traitements psychiatriques[19].

Pour certains psychiatres[20], il y avait, dès 2004, une explosion inquiétante de la demande de ce médicament, qui pourrait avoir été prescrit non plus seulement dans un véritable but thérapeutique mais sur la demande des enseignants[Qui ?] ou sur l'insistance des parents: aucune étude chiffrée n'est jamais venu corroborer ces affirmations. Plus récemment, une enquête publiée en 2013 indique une augmentation de 70 % des prescriptions entre 2008 et 2012, en France[21]. Cette explosion de la consommation de ces produits devrait être justifiée par une augmentation croissante des cas de trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité, or selon les auteurs, il semble que cette pathologie ne soit pas significativement plus répandue. Ils omettent sans doute de préciser que les études de prévalence indiquent que le TDAH est encore largement sous-diagnostiqué en France : en 2007, moins de 0,2 % des enfants d'âges scolaire suivaient un traitement au méthylphénidate pour une prévalence du trouble estimée à 4,5 % et que cette augmentation des prescriptions n'abouti finalement qu'à un peu plus de 0,3% [22]. En 1995, 10 % des garçons américains sont sous Ritaline[23], quand la prévalence du TDAH dans les différents pays où une enquête a été réalisée, indique que 3 à 7 % des enfants d'ages scolaires seraient concernés[24]. L'écart peut s'expliquer par une proportion supérieure de garçons généralement diagnostiqués par rapport aux filles.

Des effets secondaires délétères sont parfois mis en avant, auxquels le nombre assez considérable d'études sur ce médicament apporte régulièrement des réponses:

  • Des études tendaient à démontrer qu'il ralentissait la croissance de l'enfant. Mais les méta-analyses les plus récentes démontrent que ce retard serait rattrapé par la suite et qu'aucun écart de taille n'aurait été constaté chez les adultes ayant été traité durant leur enfance et/ou leur adolescence[25].
  • Une étude publiée en 2005 sur seulement 12 enfants ayant reçu des doses thérapeutiques standard de méthylphénidate sur 3 mois aurait mis en évidence un potentiel caractère cancérigène[26]. Toutefois toutes les études postérieures sur le sujet, réalisées en double aveugle sur des cohortes bien plus importantes et des durées équivalentes ou supérieure n'ont pas confirmé ces inquiétudes et ne laissent pas penser à un danger particulier dans ce domaine[27],[28],[29],[30].(donc niveau de preuve=0 Faut-il garder dans l'article?)

Pour tous ces points, le manque de recul et de données sur de longs et très long termes (pas clair médicament connu, utilisé et étudié depuis 1960) laissent ouvertes le champs de recherches catamnéstiques. Il est trop tôt pour se prononcer de manière définitive, l'histoire des médicaments et notamment des psychotropes révèle parfois des surprises qui nécessitent prudence et patience[31],[32].tautologie on peut aussi dire ça de l'aspirine ou du sirop de menthe

Limites[modifier | modifier le code]

Le médicament représente certes un aspect de la prise en charge du TDAH mais n’en constitue pas la totalité[33] : spécialistes et associations de patients s'accordent à promouvoir des prises en charges multimodales faisant appel à de nombreuses compétences, notamment l'approche psychothérapeutique et éducative[34].

Dans les séries télévisées[modifier | modifier le code]

  • Un épisode de South Park (saison 4, épisode 4), du Dr House (saison 2, épisode 11) et de Lie to Me (épisode 3 de la saison 1) abordent ce sujet.
  • Bart Simpson en consomme lors d'un des épisodes de la série Les Simpson (sous le nom de Focusine).
  • Dans la série Weeds, Andy en utilise afin de créer une nouvelle drogue sous forme de boisson (épisode 10 de la saison 6).
  • Dans le 9e épisode de la première saison de The Big Bang Theory, intitulé The Cooper-Hofstadter Polarization, un des protagonistes, Sheldon Cooper, se compare à un « flamand rose sous Ritaline » lorsque ses bras tremblent, ce qui est effectivement l'un des effets secondaires potentiels de ce médicament.
  • Dans l'épisode Doc Martin diffusé le 21 janvier 2012 sur TF1, le MPH est au cœur de l'intrigue.
  • Dans l'épisode 11 de la saison 2 de Dr House, le sujet malade de l'intrigue en consomme.
  • Dans la série Desperate Housewives, Lynette en consomme pendant plusieurs épisodes et en développe une dépendance. Peu après ces épisodes, l'actrice Eva Longoria, qui joue le rôle de Gabrielle dans la série, a admis dans une entrevue prendre ce médicament quotidiennement pour son hyperactivité (TDAH)[35].

Législation, prescription et délivrance[modifier | modifier le code]

En tant que dérivé pipéridique, le méthylphénidate (MPH) est répertorié par la Convention sur les substances psychotropes de 1971, ce qui en fait un produit contrôlé dans la plupart des pays. Ainsi, au Canada, en France, en Suisse et en Belgique, il fait partie des substances réglementées classées stupéfiants.

En France[modifier | modifier le code]

La prescription initiale est réservée aux spécialiste exerçant dans un établissement de santé public ou privé, pour une durée maximale d'un an; ces spécialistes peuvent être des pédopsychiatres, neurologues, neuropédiatres, psychiatres, pédiatres ou médecin des centres du sommeil[36]. Limitée à 4 semaines, la prescription doit être renouvelée ensuite, sur ordonnance sécurisée, par le médecin généraliste.

Au Québec[modifier | modifier le code]

Tout médecin peut prescrire le méthylphénidate. L'original de la prescription doit être remis au pharmacien et la délivrance du traitement ne peut ensuite être obtenue que de lui. L'ordonnance est à durée limité pour un nombre précis de comprimés, lesquels ne sont délivrés que par quantités limitées, à l'appréciation du pharmacien, jusqu'à échéance de l'ordonnance.

Lutte antidopage[modifier | modifier le code]

L'usage en est interdit en compétition[37]. Le méthylphénidate peut donner des résultats faussement positifs lors de la recherche d'amphétamines, notamment avec les immuno-essais[réf. nécessaire].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. En. Richard L. Myers,The 100 Most Important Chemical Compounds: A Reference Guide, ABC-CLIO, 2007, p. 178
  3. Renate Weber, « L’histoire de Ritalin», Life Science, Novartis,n.2/2000, 9
  4. L.E. Arnold, Methylphenidate vs. amphetamine: Comparative review, Journal of Attention Disorders, vol. 3(4), p. 200-211 (2000)
  5. a et b Fiche résumé sur le site de l'ANSM
  6. Tests cliniques du laboratoire qui commercialise le médicament « Biphentin »
  7. Jeffrey M. Axten, Lori Krim, Hank F. Kung et Jeffrey D. Winkler, « A Stereoselective Synthesis ofdl-threo-Methylphenidate: Preparation and Biological Evaluation of Novel Analogues† », The Journal of Organic Chemistry, vol. 63, no 26,‎ 1998, p. 9628 (DOI 10.1021/jo982214t)
  8. Singh, Satendra, « Chemistry, Design, and Structure-Activity Relationship of Cocaine Antagonists », Chem. Rev., vol. 100, no 3,‎ 2000, p. 925–1024 (1008) (PMID 11749256, DOI 10.1021/cr9700538, lire en ligne)
  9. Ronald Kuczenski et David S. Segal, Effects of Methyiphenidate on Extracellular Dopamine, Serotonin, and Norepinephrine: Comparison with Amphetamine, Journal of Neurochemistry, 1997
  10. (en) Hardy SE., « Methylphenidate for the treatment of depressive symptoms, including fatigue and apathy, in medically ill older adults and terminally ill adults », Am. J. Geriatr. Pharmacother., 2009;7(1):34-59. PMID : 19281939 DOI:10.1016/j.amjopharm.2009.02.006
  11. (en) « A shot of Ritalin could reverse a general anaesthetic », New Scientist (2832) 1er octobre 2011, p. 19.
  12. Source : santé Canada.
  13. Thomas Kappeler, Méthylphénidate : bases pour la pharmacie, in Pharma. Journal, 10/5. 2007, p. 10
  14. Marcel Bruggissera, Michael Bodmerb, Matthias E. Liechtia (a Division of Clinical Pharmacology and Toxicology, Department of Biomedicine and Department of Internal Medicine, University Hospital and University of Basel, Switzerland ; b Emergency Department, Department of Internal Medicine, University Hospital Basel, Switzerland), Severe toxicity due to injected but not oral or nasal abuse of methylphenidate tablets, in Swiss medical Weekly, Swiss Med. Wkly., 2011;141:w13267]
  15. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), Répertoire des Spécialités Pharmaceutiques
  16. Méthylphénidate : trismus, La revue Prescire, mai 2013, t. 33, no 355, p. 349
  17. [Débat au parlement Suisse : http://www.parlament.ch/f/suche/pages/geschaefte.aspx?gesch_id=20083914]
  18. Maurice Corcos: L'homme selon de DSM. Le nouvel ordre psychiatrique, Ed.: Albin Michel, 2011, ISBN 222623070X, p. 133
  19. Les scientologues affirment entre autres que, du fait de son mode d'action, les systèmes dopaminergiques pourraient, à long terme, être définitivement endommagés, ce qui pourrait mener les anciens consommateurs à avoir des penchants pour les drogues par la suite, d'où l'appellation de « kiddy coke », parfois relayée par les médias : Voir sur dailymail.co.uk. (« drogue d'enfants »). En fait, toutes les études menées depuis 60 ans et dans le monde entier sur le méthylphénidate démontrent le contraire. Cf.(en) Steve S. Lee, Kathryn L. Humphreys, Kate Flory, Rebecca Liu, Kerrie Glass. « Prospective association of childhood attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and substance use and abuse/dependence: A meta-analytic review » Clinical Psychology Review, Volume 31, Issue 3, April 2011, Pages 328-341, ISSN 0272-7358, DOI:10.1016/j.cpr.2011.01.006 (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0272735811000110)
  20. C. Bursztejn, J.-C. Chanseau, C. Geissmann-Chambon, B. Golse, D. Houzel, « Ne bourrez pas les enfants de psychotropes ! » Enfances & Psy, no 25, 1/2004, p. 42-45.
  21. Étude Celtipharm-- « Le Parisien », basée sur l’activité de 3 004 pharmacies, publiée le 29 mai 2013
  22. (en) Lecendreux M, Konofal E, Faraone SV. « Prevalence of attention deficit hyperactivity disorder and associated features among children in France » J Atten Disord. 2011;15(6):516-24. PMID 20679156 DOI:10.1177/1087054710372491
  23. 1995 : Une agence de l'Organisation mondiale de la santé, l'International Narcotics Board, déplore que 10 à 12 % des garçons américains entre 6 et 14 ans sont sous Ritaline.
  24. (en) American Psychiatric Association. Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. (DSM-IV) Washington DC, American Psychiatric Association, 1994.
  25. (en) Radek Ptacek, Hana Kuzelova, « Methylphenidate and growth in ADHD children » Act Nerv Super Rediviva 2011;53(2):45–8.
  26. (en) R.A. El-Zein et al. « Cytogenetic effects in children treated with methylphenidate » Cancer Lett. 2005;230(2):284-91. PMID 16297714
  27. (en) Susanne Walitza, Birgit Werner, Marcel Romanos, Andreas Warnke, Manfred Gerlach, and Helga Stopper. « Does Methylphenidate Cause a Cytogenetic Effect in Children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder? », Environ Health Perspect. 2007;115(6):936–40. PMID 17589603
  28. (en) Walitza S, Kämpf K, Artamonov N, Romanos M, Gnana Oli R, Wirth S, Warnke A, Gerlach M, Stopper H., « No elevated genomic damage in children and adolescents with attention deficit/hyperactivity disorder after methylphenidate therapy. », Toxicol Lett. 2009;184(1):38-43. PMID 19015014
  29. (en) Tucker JD, Suter W, Petibone DM, Thomas RA, Bailey NL, Zhou Y, Zhao Y, Muniz R, Kumar V. « Cytogenetic assessment of methylphenidate treatment in pediatric patients treated for attention deficit hyperactivity disorder » Mutat Res. juin-juillet 2009 ; 677(1-2):53-8. PMID 19465145
  30. (en) Ponsa I, Ramos-Quiroga JA, Ribasés M, Bosch R, Bielsa A, Ordeig MT, Morell M, Miró R, de Cid R, Estivill X, Casas M, Bayés M, Cormand B, Hervás A. « Absence of cytogenetic effects in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder treated with methylphenidate. » Mutat Res. 18 juin 2009 ; 666(1-2):44-9. PMID 19457516
  31. Jean-Noël Missa : Naissance de la psychiatrie biologique : Histoire des traitements des maladies mentales au XXe siècle, éditeur : Presses Universitaires de France, Collection : Science, histoire et société, 2006, ISBN 2130551149
  32. Problèmes de santé mentale et recours aux médicaments psychotropes: fiches d'information à l'intention des intervenants jeunesse. Les psychostimulants (Ritaline, Concerta), l'atomoxetine (Strattera) et la clonidine
  33. Pierre Castelnau, « La prise en charge médicamenteuse » TDAH et Interventions Thérapeutiques - Synthèse des communications, Nanterre, septembre 2012.
  34. Compte rendu du Colloque "Trouble Déficit de l’Attention / Hyperactivité et interventions thérapeutiques", Nanterre, le 28 septembre 2012
  35. (en) Leandi Cameron, « can we have you attention, please? », Fair Lady,‎ juillet 2011 (lire en ligne)
  36. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), Répertoire des Spécialités Pharmaceutiques
  37. Agence française de lutte contre le dopage, https://www.afld.fr/produits-dopants/ritaline-lp-10-mg-gel-lp?substance=1

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]