Ranélate de strontium

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Ranélate de strontium
Ranélate de strontium
Ranélate de strontium
Ranélate de strontium
Identification
Nom IUPAC distrontium 5-[bis(2-oxido-2-oxoethyl)amino]-4-cyano-
3-(2-oxido-2-oxoethyl)thiophene-2-carboxylate
Code ATC M05BX03
PubChem 6918182
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C12H6N2O8SSr2
Masse molaire[1] 513,49 ± 0,04 g/mol
C 28,07 %, H 1,18 %, N 5,46 %, O 24,93 %, S 6,24 %, Sr 34,13 %,
513,491 g/mol
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 25% (écart 19–27%)
Liaison protéique 25% pour les protéines plasmatiques et affinité élevée pour le tissue osseux
Métabolisme En tant que cation divalent, le strontium n'est pas métabolisé. N'inhibe pas les enzymes du type cytochrome P450
Demi-vie d’élim. 60 heures
Excrétion

rénale et gastro-intestinale

Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique anti-ostéoporotique
Voie d’administration orale
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le ranélate de strontium est un sel de strontium de l'acide ranélique. Il constitue le composant d'un médicament pour l'ostéoporose commercialisé sous le nom de Protelos, Protos, Bivalos, Protaxos ou Osseor par les laboratoires Servier. Par rapport aux autres traitement contre l’ostéoporose, le mécanisme d’action de cette molécule est original en ce qu'elle augmente à la fois la formation d'os nouveau par les ostéoblastes et réduit la résorption osseuse par les ostéoclastes.

Mode d'action[modifier | modifier le code]

Le strontium, dont le symbole est Sr et le numéro atomique 38, est un métal alcalino-terreux, qui appartient au groupe II du tableau périodique des éléments, juste en dessous de calcium. Le strontium a une affinité naturelle pour les tissus minéralisés et va donc se retrouver naturellement dans les os et l'émail des dents[Note 1]

In vitro, le ranélate de strontium :

  • augmente la formation osseuse et la réplication des précurseurs ostéoblastiques et la synthèse de collagène dans les cultures de cellules osseuses[2] ;
  • diminue la différenciation des ostéoclastes et leur activité de résorption osseuse[3].

Il rééquilibre ainsi le métabolisme osseux en faveur de la formation[4].

Les études cliniques réalisées chez des femmes ostéoporotiques ont montré que le ranélate de strontium :

  • augmente la formation osseuse au niveau de l’os cortical et trabéculaire[5],[6]
  • améliore la résistance osseuse[5]
  • augmente la densité minérale osseuse[7], laquelle est prédictive de son efficacité thérapeutique[8],[9].

Le ranélate de strontium aide donc la croissance des os, améliore leur architecture, augmente la densité osseuse et réduit les fractures vertébrales[7], les fractures périphériques et les fractures de hanche[10].

Indications thérapeutiques[modifier | modifier le code]

Depuis son enregistrement en 2004 dans les 27 pays de l’union européenne, l’utilisation du ranélate de strontium comme traitement anti-ostéoporotique est approuvé dans 77 autres pays. Par contre, le ranélate de strontium n'était pas encore commercialisé aux États-Unis début 2013[11].

En France, depuis le 24 mai 2012, suite aux différentes évaluations du rapport bénéfice/risque de la molécule, les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement sont le « traitement de l'ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales et de hanche chez les patientes :

  • à risque élevé de fracture ayant une contre-indication ou une intolérance aux bisphosphonates ;
  • n'ayant pas d'antécédent d'événement thrombo-embolique veineux ou d'autres facteurs de risque d'événement thrombo-embolique veineux, notamment l'âge supérieur à 80 ans »[12].

Efficacité[modifier | modifier le code]

Deux grandes études cliniques de phase III, SOTI (en anglais : Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) et TROPOS (en anglais : Treatment of Peripheral Osteoporosis), ont été publiées respectivement en 2004 et 2005 pour étudier l'efficacité du ranélate de strontium dans la réduction des fractures vertébrales d’une part, et périphériques, y compris les fractures de hanche d’autre part. Cette efficacité a été démontrée après 3 ans de traitement, la durée réglementaire demandée par les agences pour la démonstration d’un traitement anti-ostéoporotique :

  • Dans l’étude SOTI conduite chez 1 649 patientes, la réduction absolue du risque de fractures vertébrales cliniques a été de 33 %][13].
  • Dans l'étude TROPOS de cinq ans sur 2 714 patientes, la réduction du risque absolu de survenue de fracture non vertébrale à 5 ans a été de 2,3 % par rapport au placebo, soit une incidence de fracture non vertébrale de 18,6 % avec le ranélate de strontium contre 20,9 % avec placebo[14].
  • Dans un sous-groupe de l’étude TROPOS constituée de patientes agées de plus de 74 ans, avec un T-score fémoral inférieur à -2.4SD, le risque de fracture de hanche est diminué de 36 %, pour une réduction du risque absolu de 2,1 % (incidence de 6,4 % vs. 4,3 % dans les groupes placebo et ranélate de strontium, respectivement).

Le traitement d’une maladie chronique tel que l’ostéoporose impose la démonstration d’une efficacité à long terme. Dans ce contexte, le ranélate de strontium a montré :

  • Une diminution du risque relatif des fractures périphériques sur 5 ans de 15% (incidence de 20.9% et 18.6% dans les groupes placebo et ranélate de strontium respectivement, diminution du risque absolu de 2.3%)[15].
  • Un maintien de l’efficacité à 10 ans dans une étude ouverte[16].
  • À 5 ans, une diminution du risque relatif de fractures de hanche de 43% chez les patientes ostéoporotiques de plus de 74 ans[17].

Ostéoporose masculine[modifier | modifier le code]

Récemment, le ranélate de strontium vient de démontrer son efficacité dans le traitement de l’ostéporose masculine. Après 1 ans de traitement, le ranélate de strontium augmente la densité minérale osseuse au niveau vertébral de 8,2 % (vs. 1,9 % dans le groupe placebo) et au niveau fémoral de 3,5 % (vs. 0,4 % dans le groupe placebo). Ces augmentations sont similaires à ce qui est observé chez la femme ostéoporotique laissant présager une efficacité anti-fracturaire identique. Ces résultats ont justifié une nouvelle indication dans le traitement de l’ostéoporose masculine[18].

Ostéoporose de la personne âgée[modifier | modifier le code]

L’efficacité du ranélate de strontium chez la patiente âgée de plus de 80 ans a été étudiée de manière extensive. Ainsi, le ranélate de strontium diminue le risque de fracture vertébrale de 32 % après 3 ans de traitement (incidence dans le groupe ranélate de strontium 19,1 % vs. 26,5 % dans le groupe placebo, diminution du risque absolu de 7,4 %), et de fractures non vertébrales de 31 % (incidence dans le groupe ranélate de strontium 14,2 % vs. 19,7 % dans le groupe placebo, diminution du risque absolu de 5,5 %)[19]. Cette efficacité se maintient dans le temps puisqu’après 5 ans de traitement, le ranélate de strontium diminue le risque de fracture vertébrale de 31%, et celui de fractures non-vertébrales de 27%[20]. Enfin, l’efficacité du traitement par ranélate de strontium a été établie indépendamment des facteurs de risque[21] et de la sévérité de la maladie définie selon le nombre de fractures vertébrales à l’initiation du traitement[22].

Effets indésirables[modifier | modifier le code]

Risques thrombo-emboliques[modifier | modifier le code]

Sur 10 782 patients d'un âge moyen de 73 ans, une étude montre une incidence globale d'accidents thrombo-emboliques supérieure chez les patients traités par le ranélate de strontium par rapport à la population générale du Royaume-Uni mais une incidence similaire à une population de même âge recevant un autre traitement contre l'ostéoporose[23].

Une autre étude réalisée au Royaume-Uni confirme ce résultat à savoir que les patientes traitées par ranélate de strontium et les patientes traitées par alendronate (un autre traitement anti-ostéoporotique, non connu pour avoir des effets thrombo-emboliques) ont une incidence comparable de thrombose veineuse, à savoir 7,0% vs. 7,2 %[24].

Toutefois, au vu des résultats des études cliniques et des récents rapport de pharmacovigilance, l’agence européenne a décidé de restreindre la prescription aux patients ne présentant pas de risque accru de thrombo-embolie veineuse, principalement les patients ayant des antécédents de cette pathologie. La prudence est donc de rigueur chez les patients à risque accru de thrombo-embolie veineuse, surtout les patients ayant des antécédents de cette pathologie.

Risques cutanés[modifier | modifier le code]

Dans les études cliniques impliquant au total plus de 8 000 patients, les effets indésirables cutanés rapportés le plus communément ont été l’eczéma et les dermatites.

Après la mise à disposition du médicament, le suivi des effets indésirables a montré une augmentation du risque de survenue de réaction d’hypersensibilité cutanée sévère (rare, supérieur à 1 patient sur 10 000 et inférieur à 1 patient sur 1 000), de syndrome de Stevens-Johnson (très rare, inférieur à 1 patients sur 10 000 patients)[25] et de syndrome de Lyell (très rare, inférieur à 1 patient sur 10 000)[26],[27], principalement à l’initiation du traitement.

Selon les données de pharmacovigilance internationales disponibles de fin 2004 jusqu’en mars 2010, 32 cas (11 avérés, 6 probables et 15 possibles) de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (en anglais : Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]) peuvent être reliés au traitement soit une incidence globale de 1 cas pour 53 669 patients-année[28],[Note 2]. En France, 14 cas de DRESS ont été notifiés dont 6 cas (dont 1 décès) considérés comme avérés, 2 comme probables et 6 comme possibles[12].

La survenue de tels effets imposent l’arrêt immédiat et définitif du traitement.

Troubles du système nerveux central[modifier | modifier le code]

Dans les études cliniques, des rares cas de troubles du système nerveux central ont été observés, notamment maux de tête (3,3 % dans le groupe ranélate de strontium vs. 2,7 % dans le groupe placebo), troubles de la conscience (2,6 % dans le groupe ranélate de strontium vs. 2,1 % dans le groupe placebo) et trouble de la mémoire (2,5 % dans le groupe ranélate de strontium vs. 2,0 % dans le groupe placebo)[26].

Entre le 21 janvier 2006 et le 21 mars 2010, 49 cas ont été rapportés en France[12].

Troubles hépato-digestifs[modifier | modifier le code]

Les effets indésirables les plus couramment observés à ce niveau sont généralement bénins et transitoires tels que diarrhées, nausées et vomissements[26].

Cependant, en France, de 2006 à 2009, 5 cas d'hépatite et 2 cas de pancréatite ont été rapportés soit au fabriquant soit à un centre régional de pharmacovigilance[29].

Risques hématologiques[modifier | modifier le code]

En France, de 2006 à 2009, 5 cas de pancytopénie, 1 cas d'érythroblastopénie et 1 cas de purpura thrombocytopénique ont été rapportés[29].

Risques cardio-vasculaires[modifier | modifier le code]

Le 11 avril 2013, le Comité de pharmacovigilance et d'évaluation des risques (PRAC) de l'Agence européenne du médicament (EMA) recommande une restriction de prescription du ranélate de strontium chez les patientes ayant eu des antécédents de maladie cardiaque ischémique (angine de poitrine, infarctus du myocarde), artérite des membres inférieurs, AVC, HTA[30] et chez les patientes ayant une hypertension non-contrôlée. Cette recommandation a été adoptée par le CHMP le 24 avril 2013[31].

Le 11 juin 2013, de nouvelles données indiquent une augmentation du risque d’infarctus du myocarde d’où la mise en place de nouvelles restrictions d’utilisation de la part de l’Agence européenne du médicament (EMA) et l'initiation d’une nouvelle réévaluation complète de son rapport bénéfice/risque[32] .

Patients insuffisants rénaux sévères[modifier | modifier le code]

Le traitement de patients insuffisants rénaux sévères (clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/min) n’est pas recommandée, la sécurité d’emploi chez ces patients n’étant pas suffisamment documentée.

Notes et références[modifier | modifier le code]

Notes[modifier | modifier le code]

  1. La couche de valence du strontium est semblable à celle du calcium : l'organisme absorbe facilement le strontium qui va prendre la place du calcium dans les os et l'émail des dents.
  2. La notion de patients-année désigne la durée totale de suivi de la population des patients : par exemple, si 100 patients ont été étudiés pendant 2 ans, la durée totale de suivi est de 200 patients-années. (Voir incidence)

Références[modifier | modifier le code]

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  8. Bruyère Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(8):3076–3081
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Voir aussi[modifier | modifier le code]