Régression de Cox

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La régression de Cox (modèle à risque proportionnel) — nommée ainsi d'après le statisticien britannique David Cox — est une classe de modèles de survie en statistiques. Les modèles de survie étudient le temps écoulé avant qu'un événement ne survienne. Historiquement, dans le modèle de Cox, cet événement est le décès de l'individu, c'est pourquoi on parle généralement de survie et de décès. Au cours des années, l'utilisation du modèle s'est étendue à d'autres situations, l'événement peut donc être de quelconque nature : il peut s'agir de la récidive d'une maladie, ou à l'inverse d'une guérison. D'un point de vue statistique, la nature de l'événement n'est bien sûr pas importante, il s'agira alors d'interpréter les coefficients en conséquence.

Prenons le cas d'une étude longitudinale, bien souvent, il n'est pas envisageable de suivre les individus sur une longue période, et les événements ne sont pas forcément observés sur toute la population, on parle alors de données tronquées ou censurées (en). L'avantage d'un modèle comme celui de Cox est que l'on peut prendre en compte ces données même si elles ne sont pas « complètes ».

Théorie[modifier | modifier le code]

Le modèle de Cox exprime la fonction de risque instantané de décès \lambda (on peut aussi trouver les appellations suivantes : fonction de risque, taux de panne, taux de fiabilité, force de mortalité, taux de risque...) en fonction du temps t et des covariables X_1,\cdots ,X_n. On a alors :

\lambda\left(t,X_1,\cdots ,X_n\right)=\lambda_0\left(t\right) exp\left(\Sigma_{i=1}^{n}\beta_i X_i\right)


De manière plus formelle, pour un individu, la fonction \lambda\left(t,X_1,\cdots ,X_n\right) correspond au risque instantané de décès à l'instant t sachant qu'il est vivant juste avant t.

\lambda_0\left(t\right) est appelé le risque de base. Il correspond au risque instantané de décès lorsque toutes les covariables sont nulles.

On peut noter quelques points :

  • On peut séparer la formule en deux parties, la première (\lambda_0\left(t\right)) est dépendante du temps contrairement à la seconde
    (exp\left(\Sigma_{i=1}^{n}\beta_i X_i\right)) qui elle ne dépend que des covariables (le modèle de Cox peut aussi s'étendre à des covariables qui dépendent du temps, confère à sous-partie correspondante).
  • On dit que le modèle de Cox est semi-paramétrique. En effet, on ne cherche pas à estimer la fonction \lambda_0\left(t\right), qui en fait, est la même pour tous les individus à un instant donné. Ce qui nous importe, c'est le rapport des risques instantanés de décès pour deux individus exposés à des facteurs de risques différents.
  • Il découle de cette formule une hypothèse essentielle du modèle de Cox : celle des risques proportionnels. Pour comprendre cette notion, prenons deux individus j_1 et j_2 qui ne diffèrent que par une seule covariable, disons la k-ième. On peut imaginer que cette covariable vaut 0 chez j_1 et 1 chez j_2.

On obtient alors, quel que soit t :

\frac{\lambda\left(t,j_2\right)}{\lambda\left(t,j_1\right)}=\frac{\lambda_0\left(t\right) exp\left(\beta_1X_1^'+\cdots +\beta_{k-1}X_{k-1}^'+\beta_k\times 1+\beta_{k+1}X_{k+1}^'+\beta_nX_n^'\right)}{\lambda_0\left(t\right) exp\left(\beta_1X_1^'+\cdots +\beta_{k-1}X_{k-1}^'+\beta_k\times 0+\beta_{k+1}X_{k+1}^'+\beta_nX_n^'\right)}=exp\left(\beta_k\right)

Le rapport est donc indépendant du temps, autrement dit, quel que soit le temps t, l'individu j_2 a un risque instantané de mourir exp(\beta_k) fois celui de l'individu j_1.


Hypothèse des risques proportionnels[modifier | modifier le code]

Il s'agit d'une hypothèse forte du modèle de Cox, il faut donc au préalable vérifier que celle-ci est satisfaite. Pour chaque covariable, on teste alors si son effet est indépendant du temps. Cet effet doit être constant, ce qui signifie qu'il peut être bénéfique, nocif ou simplement nul. Il existe différentes méthodes pour vérifier si l'hypothèse des risques proportionnels est satisfaite. On peut s'appuyer sur des méthodes graphiques, par exemple, si l'on veut vérifier l'hypothèse des risques proportionnels sur une covariable X_k - qui prend les valeurs 0 ou 1 - ; alors on peut regarder si les courbes \log\left[-\log\left[S\left(t\right)\right]\right] des deux strates (i.e. : les individus pour qui X_k=0 et ceux pour qui X_k=1) paraissent translatées (avec S la fonction de survie, voir aussi le lien entre la fonction survie et la fonction de risque). Si c'est le cas, on pourrait penser que l'hypothèse est vérifiée.

Il existe cependant des tests statistiques. Parmi eux, le test des résidus de Schoenfeld : pour chaque date de mort t_i, on calcule la différence entre les caractéristiques de l’individu décédé (en cas d’ex-aequo, on calcule un résidu pour chaque individu et chaque temps de décès et on somme les résidus) et une moyenne pondérée des caractéristiques des individus à risque de décéder au temps t_i. Ceci donne :

R_{ij}=X_{ij}-\bar X_{ij}\left(t_i\right)[1]

Avec :

  • R_{ij} : résidu au temps t_i
  • X_{ij} : valeur de la covariable j pour l'individu décédé au temps t_i
  • \bar X_{ij}\left(t_i\right) : moyenne pondérée de la covariable j chez les individus à risque au temps t_i

On utilise les résidus standardisés qui sont en fait les résidus divisés par leur variance.

Si l’hypothèse des risques proportionnels est vérifiée, alors les résidus doivent être distribués de la même manière au cours du temps. En plus de la statistique de test, il est courant d’effectuer une représentation graphique des résidus en fonction du temps.

Généralement, cette hypothèse est vérifiée pour la plupart des covariables. Si ce n'est pas le cas, une des solutions est de stratifier sur les covariables qui ne vérifient pas l'hypothèse des risques proportionnels.

Estimations des coefficients[modifier | modifier le code]

L'estimation des \beta_k | k=1\cdots n se fait par la méthode du maximum de vraisemblance. La vraisemblance d’un échantillon est en fait la probabilité d’observer cet échantillon, intuitivement donc, on veut maximiser cette probabilité.

Prenons donc un échantillon de données indépendantes avec les notations suivantes :

  • X_i le vecteur colonne des covariables de la i-ème personne (pouvant d'ailleurs dépendre du temps)
  • \beta le vecteur colonne des coefficients \beta_i
  • t_i | i=1\cdots m les temps de décès
  • d_i le nombre de décès au temps t_i
  • D_i l'ensemble des décès au temps t_i
  • r_i le nombre d'individus à risque de mourir au temps t_i^-
  • R_i l'ensemble des individus à risque de mourir au temps t_i^-


Au temps t_i, la probabilité qu’un sujet k décède est :

\lambda_0\left(t_i\right) exp\left(X_k^{\operatorname t}\beta\right) dt


Au temps t_i, la vraisemblance de l'ensemble des individus appartenant à D_i s'écrit alors :

\frac{exp\left(\beta^{\operatorname t}\right)^{\Sigma_{k\in D_i}X_k}}{\left[\Sigma_{l\in R_i}exp\left(\beta^{\operatorname t}X_l\right)\right]^{d_i}}


Finalement, la fonction de vraisemblance (partielle) de Cox peut s'écrire :

L\left(\beta\right)=\prod_{i=1}^m\frac{exp\left(\beta^{\operatorname t}\right)^{\Sigma_{k\in D_i}X_k}}{\left[\Sigma_{l\in R_i}exp\left(\beta^{\operatorname t}X_l\right)\right]^{d_i}} [2]


Il s’agit donc de résoudre l’équation de sorte que L\left(\beta\right) soit maximale. La valeur V pour laquelle la fonction L atteint son maximum est la vraisemblance de l’échantillon.


Interprétation des coefficients[modifier | modifier le code]

Prenons une covariable X_k qui peut prendre deux valeurs : 0 si l'individu prend le traitement A ou 1 s'il s'agit du traitement B. Prenons comme référence les individus qui prennent le traitement A (la manière de procéder pour le codage des variables est parfaitement identique aux modèles tels que la régression logistique ou linéaire), alors le coefficient \beta_k est le Risque Relatif (ici risque instantané de décès) associé au traitement B par rapport au traitement A. Autrement dit, les individus prenant le traitement B ont un risque instantané de décès exp\left(\beta_k\right) fois celui des individus prenant le traitement A.

Extensions[modifier | modifier le code]

Covariables dépendantes du temps[modifier | modifier le code]

D'un point de vue mathématique, il n'est pas difficile d'inclure des variables qui dépendent du temps. C'est l'interprétation des coefficients qui est par contre très délicate. On ne peut plus interpréter exp\left(\beta_k\right) comme un Risque Relatif.

Présence de données corrélées[modifier | modifier le code]

Il peut arriver que l'hypothèse d'indépendance des données ne soit pas valable : les données sont alors groupées.

On note, par exemple, que l’estimateur de Kaplan-Meier reste valable en présence de données corrélées. Avec des données indépendantes, pour estimer la variance de l’estimateur de Kaplan-Meier, on utilise généralement la formule de Greenwood qui, dans le cas de données corrélées, n’est plus valable. Il a donc fallu développer d’autres estimateurs de la variance, on retrouve dans la littérature celui de Ying & Wei[3] dont l’application est disponible sur des packages spécifiques de certains logiciels de statistiques (prodlim pour le logiciel R par exemple).

Quant aux modèles de Cox adaptés aux données corrélées, il en existe deux types : les modèles à fragilité partagée (frailty models) dans lesquels on précise la nature de la corrélation et les modèles marginaux (marginal models) dans lesquels il n'est pas nécessaire de préciser la nature de la corrélation.

En présence de données corrélées, un modèle de Cox classique estime des coefficients convergents et asymptotiquement normaux, par contre la matrice de variance-covariance des estimateurs n’est pas valable (Lin 1994[4], Spiekerman 1998[5]). Pour contourner ce problème, les modèles marginaux utilisent comme matrice de variance-covariance, une matrice corrigée dite robuste ou estimateur sandwich.

Références[modifier | modifier le code]

  1. (en) D. Schoenfeld, « Partial Residuals for The Proportionnal Hazards Regression Model », Biometrika, vol. 69,‎ 1982, p. 239-241
  2. (en) D.R. Cox, « Partial Likelihood », Biometrika, vol. 62,‎ 1975, p. 269-276
  3. (en) Z. Ying, L.J. Wei, « The Kaplan-Meier Estimate for Dependent Failure Time Observations », Journal of Multivariate Analysis, vol. 50,‎ 1994, p. 17-29
  4. (en) D.Y. Lin, « Cox Regression Analysis of Multivariate Failure Time Data : The Marginal Approach », Statistics In Medicine, vol. 13,‎ 1994, p. 2233-2247
  5. (en) C.F. Spiekerman, D.Y. Lin, « Marginal Regression Models for Multivariate Failure Time Data », Journal of the American Statistical Association, vol. 93,‎ 1998, p. 1164-1175


Notes[modifier | modifier le code]