Réaction de Pictet-Spengler

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La réaction de Pictet-Spengler est une réaction chimique dans laquelle une β-aryléthylamine comme la tryptamine réalise une fermeture de cycle après une condensation avec un composé carbonylé. Classiquement, on utilise une catalyse acide et le milieu réactionnel est chauffé[1],[2], mais certains composés donnent de bons rendements même dans des conditions physiologiques[3]. La réaction de Pictet-Spengler peut-être considérée comme un cas particulier de la réaction de Mannich.

La réaction de Pictet-Spengler

La réaction a été découverte en 1911 par Amé Pictet et Theodor Spengler. Elle reste une réaction importante dans le domaine de la synthèse des alcaloïdes et des produits pharmaceutiques.

Les composés aromatiques nucléophiles comme les indoles ou les pyrroles donnent de bons rendements avec des conditions douces, tandis que les composés aromatiques moins nucléophiles comme les phényles donnent des rendements faibles, même sous hautes températures et en utilisant un acide fort. La réaction historique de Pictet-Spengler est la réaction de la β-phényléthylamine avec le diméthylacétal du formaldéhyde et de l'acide chlorhydrique formant une tétrahydroisoquinoléine.

La réaction de Pictet-Spengler a été appliquée en chimie combinatoire sur phase solide avec succès[4],[5].

Une réaction analogue utilisant un aryl-β-éthanol est appelée « réaction d'Oxa-Pictet-Spengler ».

Mécanisme réactionnel[modifier | modifier le code]

La force motrice de la cyclisation est l'électrophilie de la double liaison de l'imine[6]. Le mécanisme passe par la formation d'un ion iminium (4) suivie d'une substitution électrophile en position 2. Le produit désiré (6) est obtenu après déprotonation. Cette réaction est un exemple de réaction 6-endo-trig qui est favorisé par les règles de Baldwin (en).

Le mécanisme de la réaction de Pictet-Spengler

Variantes[modifier | modifier le code]

Synthèse de Pictet-Spengler des tétrahydroisoquinoléines[modifier | modifier le code]

Utiliser un 3,4-diméthoxypényle à la place de l'indole revient à effectuer la synthèse des tétrahydroisoquinoléine de Pictet-Spengler. Les conditions de réactions sont généralement plus dures que dans la variante utilisant des indoles et nécessitent l'utilisation d'acides forts comme l'acide chlorhydrique, l'acide trifluoroacétique ou les superacides et de fortes températures[7].

La synthèse de Pictet-Spengler des tétrahydroisoquinoléines.

Réaction de Pictet-Spengler via un N-acyliminium[modifier | modifier le code]

À la place de la catalyse par un acide fort de la cyclisation de Pictet-Spengler, il est possible d'acyler l'ion iminium pour former un intermédiaire N-acyliminium. L'ion N-acyliminium est un électrophile extrêmement puissant et la plupart des systèmes aromatiques peuvent être cyclisés sous des conditions douces avec de bons rendements[8].

La réaction de Pictet-Spengler via un N-acyliminium

Le Tadalafil est synthétisé en utilisant cette réaction[9] qui peut aussi être catalysée par AuCl3 et AgOTf[10].

Réaction asymétrique de Pictet-Spengler[modifier | modifier le code]

La réaction de Pictet-Spengler peut créer un nouveau centre chiral. Plusieurs variantes diastéréosélectives ont été développées, contrôlées par le substrat ou à l'aide d'auxiliaire chiraux[11],[12], ou grâce à un acide de Lewis chiral[13].

Références[modifier | modifier le code]

  1. Pictet, A. ; Spengler, T., « Über die Bildung von Isochinolin-derivaten durch Einwirkung von Methylal auf Phenyl-äthylamin, Phenyl-alanin und Tyrosin », Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, vol. 44,‎ 1911, p. 2030–2036 (DOI 10.1002/cber.19110440309)
  2. (en) Whaley, W. M.; Govindachari, T. R., « The Pictet-Spengler synthesis of tetrahydroisoquinolines and related compounds », Org. React., vol. 6,‎ 1951, p. 74
  3. (en) Hahn G., Ludewig H., « Synthese von Tetrahydro-harman-Derivaten unter physiologischen Bedingungen », Chemische Berichte, vol. 67,‎ 1934, p. 2033 (DOI 10.1002/cber.19340671221)
  4. (en) Nielsen, T. E.; Diness, F.; Meldal, M., « Solid-Phase Synthesis of Pyrroloisoquinolines via the Intramolecular N-Acyliminium Pictet-Spengler Reaction », Curr. Opin. Drug Discov. Devel., vol. 6, no 6,‎ 2003, p. 801–814 (PMID 14758752)
  5. (en) Nielsen, T. E.; Meldal, M., « Solid-Phase Synthesis of Pyrroloisoquinolines via the Intramolecular N-Acyliminium Pictet-Spengler Reaction », J. Comb. Chem., vol. 7,‎ 2005, p. 599–610 (DOI 10.1021/cc050008a)
  6. Cox, E. D. ; Cook, J. M., « The Pictet-Spengler condensation: a new direction for an old reaction », Chem. Rev., vol. 95, no 6,‎ 1995 (DOI 10.1021/cr00038a004)
  7. (en) Yokoyama, Akihiro, Tomohiko Ohwada et Koichi Shudo, « Prototype Pictet−Spengler Reactions Catalyzed by Superacids. Involvement of Dicationic Superelectrophiles », J. Org. Chem., vol. 64,‎ 1999, p. 611–617 (DOI 10.1021/jo982019e)
  8. (en) B. E. Maryanoff, H.-C. Zhang, J. H. Cohen, I. J. Turchi, and C. A. Maryanoff, « Cyclizations of N-acyliminium ions », Chem. Rev., vol. 104,‎ 2004, p. 1431–1628 (DOI 10.1021/cr0306182)
  9. (en) Bonnet, D.; Ganesan, A., « Solid-Phase Synthesis of Tetrahydro-β-carbolinehydantoins via the N-Acyliminium Pictet-Spengler Reaction and Cyclative Cleavage », J. Comb. Chem., vol. 4, no 6,‎ 2002, p. 546–548 (DOI 10.1021/cc020026h)
  10. (en) Youn, S. W., « Development of the Pictet-Spengler Reaction Catalyzed by AuCl3/AgOTf », J. Org. Chem., vol. 71,‎ 2006, p. 2521–2523 (DOI 10.1021/jo0524775)
  11. (en) Gremmen, C.; Willemse, B.; Wanner, M. J.; Koomen, G.-J., « Enantiopure Tetrahydro-β-carbolines via Pictet-Spengler Reactions with N-Sulfinyl Tryptamines », Org. Lett., vol. 2,‎ 2000, p. 1955–1958 (DOI 10.1021/ol006034t)
  12. a) The intermolecular Pictet-Spengler condensation with chiral carbonyl derivatives in the stereoselective syntheses of optically-active isoquinoline and indole alkaloids Enrique L. Larghi, Marcela Amongero, Andrea B. J. Bracca, and Teodoro S. Kaufman Arkivoc (RL-1554K) pp 98-153 2005 (Online Review); b) Teodoro S. Kaufman “Synthesis of Optically-Active Isoquinoline and Indole Alkaloids Employing the Pictet-Spengler Condensation with Removable Chiral Auxiliaries Bound to Nitrogen”. in “New Methods for the Asymmetric Synthesis of Nitrogen Heterocycles”; Ed.: J. L. Vicario. ISBN 81-7736-278-X. Research SignPost, Trivandrum, India. 2005. Chapter 4, pp. 99-147.
  13. (en) Seayad, J.; Seayad, A. M.; List, B., « Catalytic Asymmetric Pictet-Spengler Reaction », J. Am. Chem. Soc., vol. 128,‎ 2006, p. 1086–1087 (DOI 10.1021/ja057444l)

Voir aussi[modifier | modifier le code]