Prion (protéine)

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Le prion est une protéine qui a une forme différemment repliée d'une protéine normale et qui possède des propriétés infectieuses^[1]. Il a été découvert par Stanley B. Prusiner dans les années 1980-1990. Il permet d'expliquer toutes les maladies du type de la maladie de Creutzfeldt-Jakob ou des encéphalopathies spongiformes humaines et animales. L'hypothèse prion, protéine infectieuse s'oppose au paradigme médical selon lequel il n'y a que trois types d'agents infectieux (virus, microbe, parasite). Stanley B. Prusiner a donc révolutionné ce paradigme en démontrant l'existence d'un nouveau type d'agents infectieux, les prions, ce qui lui a valut le prix Nobel de médecine 1997.

Le terme prion est un mot-valise, venant de l'anglais PROteinaceous INfectious particle (particule infectieuse protéinique).

[modifier] Protéines normales et pathologiques

Le prion ou protéine Prp-sc est une forme spéciale de la protéine Prp-c qui est présente à l’état naturel et est impliquée dans le fonctionnement normal de la cellule. Les fonctions de Prp-c ne sont pas encore connues précisément mais on les soupçonne essentielles. En effet, la protéine Prp-c était présente avant la spéciation des mammifères, ce qui signifie que tous les mammifères (et donc l'homme) sont susceptibles de développer des maladies à prions. La protéine Prp-c est impliquée dans le développement du système nerveux chez l'embryon. Chez l'adulte, elle est exprimée essentiellement dans le cerveau et la moelle épinière (neurones et glie). Elle est impliquée dans les processus de différenciation et d’adhésion des cellules. Elle aurait aussi un rôle protecteur antioxydant et vis-à-vis de la mort cellulaire programmée (apoptose). Cette protéine aurait également un rôle dans le repliement d’autres protéines.

Selon l'équipe du D^r Scott (décembre 2006), la protéine normale, étudiée chez le rat, présente des accumulations particulières à l'intérieur des cellules du pancréas spécialisées dans la production d'insuline, et les rats prédisposés au diabète présentent 3 fois plus de cellules productrices d'insuline avec des amas de protéines Prp-c. Le taux de Prp-c dans le pancréas d'un rat normal change fortement dans les un à trois jours suivant l'administration de concentrations élevées de sucre via le sang. La protéine Prp-c pourrait être impliquée dans le diabète de type 1 ou juvénile, maladies caractérisées par une attaque par le système immunitaire des cellules produisant l'insuline (dans le pancréas)^[2].

Le prion est une protéine Prp-c repliée différemment, noté Prp-sc. La Prp-sc résulte d’une modification de la structure tridimensionnelle de Prp-c. Elle provoque les maladies à prions (maladie de la vache folle, ou encéphalopathie spongiforme bovine, maladie de Creutzfeldt-Jakob, tremblante du mouton, Chronical Wasting Disease ou maladie du dépérissement chronique des cervidés). Lors de l'infection, l'agent prion, agent pathogène responsable de l'infection, pénètre le neurone, où pour des raisons et par un mécanisme encore mal compris il se multiplie, en dépliant/repliant les protéines Prp-c en protéines Prp-sc, forme qui n'est plus dégradée par protéolyse et qui, par accumulation dans la cellule, finit par le tuer et former des plaques de dépots dans le cerveau.

Dans toutes ces maladies, aucun acide nucléique (ADN/ARN) n’a pu être spécifiquement associé à l’infectiosité, comme a pu l'être la protéine Prp-sc. On parle d'agent transmissible non conventionnel (ATNC).

Les maladies à prions sont transmissibles d’un individu à l’autre et dans une certaine mesure d’une espèce à l’autre.

[modifier] Maladies

[modifier] Troubles dus à sa présence

Les « trous » microscopiques sont caractéristiques des tissus infectés de prions, leur donnant une consistance spongieuse.

Les maladies à prions provoquent une dégénérescence du système nerveux central qui est toujours fatale.

• Le rôle de prions est établi dans certaines affections animales telles que l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB ou maladie de la vache folle), la tremblante du mouton et de la chèvre, et la maladie du dépérissement chronique des cervidés par Stanley Prusiner.

• Chez l’homme, il est responsable de la maladie de Creutzfeldt-Jakob qui se caractérise par une démence précoce aboutissant au décès. La forme commune est sporadique, atteignant le plus souvent le sujet âgé. Elle peut être rarement familiale, avec dans ce cas une implication du gène de la protéine prion. Elle peut être également transmise par inoculation de tissus contaminés (extraits d’hypophyse auparavant employés dans le traitement par l’hormone de croissance, greffes de cornée et de dure-mère, électrodes contaminées).

En mars 1996, est apparue une forme clinique chez le sujet jeune (< 30ans), appelé nouveau variant de la maladie de Creutzfeld-Jakob, dont le lien avec l’ESB a été prouvé ensuite. La transmission serait due probablement à l’ingestion de viande bovine contaminée par l’ESB. Le prion est également la cause d’autres maladies humaines : le kuru aujourd’hui disparu (touchant une tribu de Papous de Nouvelle-Guinée qui a été la 1^re encéphalopathie spongiforme humaine dont la transmissibilité au singe a été démontrée), la maladie de Gertsmann-Sträussler-Scheinker et l’insomnie fatale familiale.

Il existe d’autres maladies neurologiques comportant des accumulations de protéines anormales, telles la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. La responsabilité d’un prion n’a toutefois pas été démontrée dans ces cas, bien qu’il puisse coexister.

[modifier] Troubles dus à l’absence de Prp-c

Les données disponibles proviennent d’expérimentation de transgenèse sur des souris/hamsters à qui on a retiré le gène de la protéine Prp-c et qui donc ne possèdent plus cette protéine, ou dont on peut stopper à volonté la production de protéine Prp-c. Ces travaux permettent d’élucider peu à peu les fonctions de la protéine. Certaines souris dépourvues de protéine par knock-out du gène prnp codant cette protéine, sont viables et fertiles, sans phénotype apparent. D'autres développent une mort neuronale massive au niveau du cervelet. Cette mort est due à une autre protéine, paralogue à la protéine saine Prp-c, appelée Doppel (Dpl).

Ce sont plus des modèles expérimentaux que de véritables prions puisqu’il manque dans ces cas la notion d'«infection». Les « Prp-c » de levure ne forment pas des protéines prion telles que chez les animaux, mais sont en réalité des protéines (souvent de choc thermique) qui en miment le comportement : dans certaines conditions de stress, elles changent de conformation et s'accumulent, perturbant le fonctionnement cellulaire de la levure.

[modifier] Mécanismes

Quand la machinerie et les composants nécessaires(ARN-polymérase, ribosome, etc.) sont présents, il est possible de fabriquer des protéines à partir de l’ADN conformément au programme qu’il contient. Toutefois, à composition identique, une protéine peut posséder plus d’une façon de se replier, soit des conformations différentes.

On a constaté que la protéine prion anormale favorise un type de repliement anormal. Or de la bonne ou de la mauvaise façon dont est repliée une protéine dépend sa fonctionnalité.

Le plus puissant ordinateur du monde (en 2004), Blue gene, a été commandé par le Lawrence Livermore Laboratory pour étudier de façon systématique, par simulation, les repliements de protéines en présence et en l’absence de prions.

La levure de bière pourrait être un modèle expérimental intéressant : certaines de ses protéines ont des propriétés de « contagion de forme » qui évoquent celles des prions, même si l’assimilation à ces dernières est discutée.

[modifier] Détection

Le diagnostic de la maladie est fait de manière courante chez l’animal mort, sur des prélèvements de tissus neurologiques, dans lesquels la concentration en protéine prion anormale est la plus importante chez l’individu malade. Les tests se basent sur l'analyse des résidus de la protéine après digestion à la protéase et également sur la détection de la protéine prion anormale à l’aide d’anticorps spécifiques. Deux méthodes sont utilisées afin de localiser la protéine dans les tissus : le western-blot qui permet l'analyse de la taille des résidus après digestion protéolytique et l'immuno-histo-chimie (ou immunohistochimie) qui met en évidence le complexe anti-corps spécifique/ protéine prion anormale.

En gagnant en sensibilité (détection d’un faible nombre de particules), on espère pouvoir faire, dans l’avenir, un diagnostic par une simple prise de sang sur un sujet vivant.

On peut également rechercher le prion dans d’autres organes, en particulier dans les muscles.

[modifier] Traitements

Il n'existe aucun traitement à l'heure actuelle.

[modifier] Préventif

Il repose sur :

• la détection et l’élimination des animaux porteurs ;
• la détection des sujets à risque devant conduire à des précautions accrues lorsqu’ils nécessitent une exploration.

Un vaccin est difficile à trouver du fait de la présence de la protéine normale dans l'organisme. Des chercheurs helvétiques ont donc modifié les gènes des souris pour que leurs lymphocytes B fabriquent des anticorps qui sauront différencier un Prp-sc d'un Prp-c normal. Néanmoins, il n’existe à ce jour pas de vaccin, ni de sérum ayant démontré une efficacité.

[modifier] Curatif

Plusieurs molécules ont été testées et semblent avoir montré un ralentissement de la progression de la maladie^{[Laquelle ?]}. Parmi elles on peut citer la quinacrine, un anti-paludéen, et le polysulfate de Pentosan.^{[réf. nécessaire]}

Les principaux obstacles à un traitement efficace est qu’il s’agit de maladies de l’encéphale, séparé de la circulation sanguine par une barrière hémato-encéphalique empêchant le passage de la plupart des molécules et que le système immunitaire ne reconnaît pas ce type d'agents infectieux.

[modifier] Éradication

Le prion est une protéine solide, détruite essentiellement par les hautes températures (autoclave à 134°C pendant 18 min^[3]). Il existe également des méthodes chimiques telles que l'eau de Javel fraîchement diluée à 6° chlorométrique et la soude utilisées à température ambiante pendant 1 heure. Ne possédant pas de métabolisme, il n’est guère vulnérable aux irradiations utilisées habituellement dans un but de stérilisation. Cependant, aucune de ces méthodes n’offre une garantie absolue ; l’efficacité maximale est obtenue en associant un traitement chimique au traitement thermique. Les déchets inactivés par ces méthodes doivent ensuite être incinérés dans un centre agréé.

[modifier] Divers

La recherche sur le prion a fait l’objet de deux prix Nobel de médecine :

• D. Carleton Gajdusek en 1976 pour ses travaux sur le kuru ;
• Stanley B. Prusiner en 1997 pour sa théorie sur le prion, protéine infectieuse.

[modifier] Bibliographie

Corinne Ida Lasmézas, Qu'est-ce qu'un prion ?, Le Pommier, collection : Les Petites Pommes du Savoir n°65, (ISBN 2746502232)

[modifier] Notes et références

[modifier] Voir aussi

[modifier] Liens internes

• HSP90

[modifier] Liens externes

• (fr) Apports de la biologie et de la génétique pour la compréhension de l’évolution
• (fr) Qu'est-ce qu'un prion?

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