PCSK9

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La Proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9, appelé PCSK9, est un gène codant pour une enzyme du même nom, intervenant dans le métabolisme du cholestérol.

Historique[modifier | modifier le code]

la protéine a été identifiée en 2003 sous le nom initial de « neural apoptosis-regulated convertase 1 » (NARC-1)[1].

La première mutation de son gène a été identifiée en 2003 chez des patients porteurs d'une hypercholestérolémie familiale[2], rôle confirmé sur un modèle animal[3].

Structure[modifier | modifier le code]

Il s'agit d'une protéine de 692 acides aminés d'un poids de 73 Kdaltons[4].

Rôle[modifier | modifier le code]

PCSK9 est le neuvième membre de la classe des proprotéine convertases dont le rôle est de cliver les précurseurs de différentes protéines.

La protéine, au niveau hépatique, se fixe aux récepteurs au LDL-cholestérol, et induit leur dégradation. Ce phénomène ralentit le captage et la dégradation du LDL-cholestérol[3], augmentant ainsi les taux sanguins.

Elle est également exprimée dans les entérocytes et augmente l’absorption des triglycérides[5], et dans les cellules musculairs lisses des vaisseaux sanguins[6].

Elle interviendrait également dans l'apoptose, facilitant cette dernière, et dans le syndrome inflammatoire[4].

Régulation[modifier | modifier le code]

Le SREBP-2 (sterol regulatory element-binding protein-2) stimule en même temps l'expression du gène du récepteur au LDL-cholestérol et celui du PCSK9. Il est lui-même stimulé par la baisse de la concentration intracellulaire en cholestérol[4].

l'administration d'atorvastatine[7] et de rosuvastatine[8], deux statines, augmente le taux sérique de PCSK9, peut-être par le biais d'une diminution du cholestérol intra cellulaire et l'activation du SREBP-2.

Anomalies[modifier | modifier le code]

Certaines mutations du gène peuvent entraîner une hypercholestérolémie[2] , d'autres mutations sont responsables d'une hypocholestérolémie[9].

La mutation la plus courante entraîne une diminution modérée du taux de LDL cholestérol mais une réduction de près de moitié du risque cardio-vasculaire[10].

Cible thérapeutique[modifier | modifier le code]

L'alirocumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le PCSK9. Il s'administre en injection sous cutanée toutes les deux semaines. En association avec une statine, il diminue jusqu'à 60 % le taux de LDL ainsi que celui des triglycérides[11],[12].

L'AMG 145 (ou évolocumab) est un autre anticorps monoclonal dirigé contre PCSK9 et obtient des résultats comparables[13].

Une réduction du risque vasculaire sous traitement par ces produits n'a pas encore été démontrée, les molécules étant encore à un stade précoce de leur développement.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Seidah NG, Benjannet S, Wickham L et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation, Proc Natl Acad Sci U S A, 2003;100:928–933
  2. a et b Abifadel M, Varret M, Rabès JP et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia, Nat Genet, 2003;34:154-156
  3. a et b Maxwell KN, Breslow JL, Adenoviral-mediated expression of Pcsk9 in mice results in a low-density lipoprotein receptor knockout phenotype, Proc Natl Acad Sci U S A, 2004;101:7100-7105
  4. a, b et c Urban D, Pöss J, Böhm M, Laufs U, Targeting the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 for the treatment of dyslipidemia and atherosclerosis, J Am Coll Cardiol, 2013;62:1401-1408.
  5. Le May C, Kourimate S, Langhi C et al. Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 null mice are protected from postprandial triglyceridemia, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009;29:684–690
  6. Ferri N, Tibolla G, Pirillo A et al. Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) secreted by cultured smooth muscle cells reduces macrophages LDLR levels, Atherosclerosis, 2012;220:381–386
  7. Careskey HE, Davis RA, Alborn WE, Troutt JS, Cao G, Konrad RJ, Atorvastatin increases human serum levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, J Lipid Res, 2008;49:394–398
  8. Awan Z, Seidah NG, MacFadyen JG et al. Rosuvastatin, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 concentrations, and LDL cholesterol response: the JUPITER trial, Clin Chem, 2012;58:183–189
  9. Yue P, Averna M, Lin X, Schonfeld G, The c.43_44insCTG variation in PCSK9 is associated with low plasma LDL-cholesterol in a Caucasian population, Hum Mutat, 2006;27:460-466
  10. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr., Hobbs HH, Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease, N Engl J Med, 2006;354:1264–1272
  11. Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GS et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol, N Engl J Med, 2012;366:1108-1118
  12. McKenney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Serine Protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy, J Am Coll Cardio, 2012;59:2344–2353
  13. Dias CS, Shaywitz AJ, Wasserman SM et al. Effects of AMG 145 on Low-Density Lipoprotein Cholesterol levels: Results from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, ascending-dose phase 1 Sstudies in healthy volunteers and hypercholesterolemic subjects on statins'', J Am Coll Cardiol, 2012;60:1888-1898