Neurogenèse

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La neurogenèse désigne l'ensemble du processus de création d'un neurone fonctionnel du système nerveux à partir d'une cellule souche neurale[1], dans le processus normal de formation et évolution du cerveau, ou en réponse (réparation, cicatrisation[2]) à un traumatisme (AVC[3],[4] ou ischemie[5] par exemple) via l'activation de cellules souches neurales endogènes[6].

On distingue la « neurogenèse primaire » (processus normal de développement neuronal du cerveau chez l'embryon et l'enfant), et « secondaire » (chez l'adulte en réponse à un traumatisme ou à une maladie)

Elle peut également désigner, au sens large, la mise en place des principales structures du système nerveux au cours du développement mais on lui préfèrera alors le terme moins équivoque de neurodéveloppement.

Enjeux médicaux et bioéthiques[modifier | modifier le code]

Des découvertes récentes montrent que certaines cellules confèrent à certains tissus nerveux un pouvoir de régénérescence et de multiplication dans le cerveau adulte, pouvoir permettant une certaines cicatrisation de blessures neurologiques. Ces découvertes ouvrent des perspectives nouvelles pour la neurologie et la médecine[7].

L'exploitation de cellules souches multipotentes neurales et d'une certaine capacité à « détourner, depuis leur zone germinative, les neurones nouvellement formés dans un cerveau adulte » permettront peut-être de nouvelles stratégies de réparation du cerveau, du système nerveux et de traitement de certaines maladies dégénératives. Cela permettra peut être aussi de fabriquer (à partir de cellules souches embryonnaires ou de cellules adultes de la peau) un cerveau artificiel[7],[8], avec plusieurs avantages par rapport à l'utilisation de cellules souches embryonnaires ou foetales :

  • moins de problèmes éthiques[9] ;
  • élimination du risque de rejet immunologique par l’hôte[9]  ;
  • moindre risque d'apparition de mutations génétiques susceptible d'advenir durant la durée de maintien en culture des cellules souches[10]

Plusieurs facteurs endogènes de régulation de la neurogenèse secondaire ont déjà été découverts (voir plus bas)[9]. On espère tous les découvrir de manière à pouvoir contrôler ou faciliter le recrutement, la survie et la différenciation des progéniteurs neuraux[9].

Création de mini-cerveaux ?[modifier | modifier le code]

En 2013 un article[11] du journal Nature fait état de la création réussie en laboratoire d'amas cellulaires à structures différentiées neuroectodermiquess (de type cortex cérébral, rétinien et parfois d'hippocampe), présentés par différents médias comme des organoïdes cérébraux ou cerveaux humains miniatures.

De la taille d'un pois, ils évoquent le cerveau d'un foetus de 9 semaines. Les premiers de ces organoïdes cérébraux ont été cultivés par un laboratoire de l'Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Science (IMBA)[7] Ces mini-cerveaux sont jugés incapables de générer de la pensée, mais qui pourraient être des modèles de laboratoire pour l'étude de certaines maladies (dégénérative précoce telle que la microcéphalie[11] ou liés à des anomalies de structuration embryologique du cerveau (schizophrénie, autisme), de processus neurotoxiques ou peut-être source de tissus à greffer ou d'alternatives à l'utilisation du modèle animal pour l'étude in vivo des effets de certaines produits chimiques et médicaments sur le système nerveux[7].

Pour l'instant (2014) faute de réseau sanguin et de soutien, ces tissus ont survécu un an environ, mais sans dépasser une taille maximale de 4 mm environ (atteinte après 2 mois de croissance)[7]. Ils semblent que leurs cellules se différencient trop tôt pour que ces « mini- cerveaux » puissent être plus gros.
Ces « mini- cerveaux » ont survécu pendant près d'un an, mais ne pas se développer toute grande. Il n'y a pas de réserve de sang, les tissus du cerveau juste, de sorte que les éléments nutritifs et l'oxygène ne peut pas pénétrer dans le milieu de la structure du cerveau, etc[7].

Tout au long de la vie[modifier | modifier le code]

La formation du système nerveux commence durant le développement embryonnaire, se poursuit durant les premières années de la vie [12] et ne s'achève entièrement que durant l'adolescence.

Néanmoins, une neurogenèse localisée persiste par la suite chez l'adulte. Cette « jouvence neurale » [9] semble jouer un rôle fonctionnel important dans la plasticité cérébrale générale ; via la plasticité neuronale du cerveau[13], grâce notamment à une possible migration de certains de ces nouveaux neurones, à grande distance, dans le cerveau[14] comme cela est observé dans le cerveau de l'enfant[15],[16]

Mécanismes de formation d'un neurone[modifier | modifier le code]

Schéma d'un neurone mature

La neurogenèse ne décrit pas seulement la différenciation d'une cellule souche neurale en cellules neuronales, elle désigne l'ensemble de la formation d'un neurone fonctionnel et intégré au sein du système nerveux.
Elle comprend donc différentes étapes, schématiquement successives, mais qui se recouvrent en partie dans la réalité :

  • Différenciation d'une cellule souche ou pluripotente en neuroblaste (cellule progénitrice des neurones) ;
  • Migration du corps cellulaire vers la zone d'accueil prédéterminée (ex: couche cellulaire du cortex) ;
  • Prolongement de l'axone vers sa structure cible ;
  • Formation des dendrites et synaptogenèse ;
  • Maturation : les neurones fonctionnels voient leurs synapses se renforcer et les neurones non utilisés sont éliminés (mécanisme d'élagage) ;
  • Plasticité (modification constante des propriétés du neurone au cours de la vie adulte).

Neurogenèse embryonnaire[modifier | modifier le code]

Durant la gastrulation, le feuillet ectodermique qui se situe à la surface de l'embryon reçoit, sur une partie de sa surface, des signaux provenant du mésoderme sous-jacent. Ses signaux induisent la différenciation d'une partie du tissu en neuro-ectoderme ; le reste de l'ectoderme, lui, deviendra de l'épiderme. Cette différenciation entre deux identités cellulaires différentes (ici, futur tissu nerveux ou futur tissu épidermique) repose sur des gradients de molécules sécrétées, activatrices ou inhibitrices de la différenciation (notamment les BMP, Wnt et Shh). La formation de ces gradients de molécules antagonistes est un des mécanismes majoritaires permettant d'expliquer l'embryogenèse.

La surface induite en neuro-ectoderme s'appelle la plaque neurale. Durant l'étape suivante de neurulation, cette plaque va se refermer pour permettre la formation du tube neural et de la crête neurale. La fermeture s'effectue d'abord au niveau thoracique puis s'étend de part et d'autre. Elle est complète à 28 jours chez l'embryon humain. S'ensuit une importante phase de régionalisation, où l'ensemble du tissu nerveux se structure pour donner chaque sous-partie du futur système nerveux adulte. (cf. Neurodéveloppement).

Entre la 10e et la 20e semaine de gestation chez l'homme, survient la neurogenèse à proprement parler : des cellules souches situées dans le tube neural se multiplient massivement et se différencient pour former la totalité des cellules gliales et des neurones du système nerveux. La cavité du tube neural, formé durant la neurulation, forme les futurs ventricules du cerveau et le canal épendyme de la moelle épinière. Au sein de cette cavité circule le liquide céphalo-rachidien. C'est cette cavité qui sert de base interne au système nerveux, le bord externe étant à la périphérie. Au départ formé d'une seule couche cellulaire, le tissu nerveux va proliférer sur les bords des ventricules et s'étendre vers l'extérieur. Les divisions cellulaires s'effectuent à proximité de la lumière du tube neural et les futurs neurones migrent ensuite vers la partie externe du tube. Les cellules prolifératives sont appelées cellules neuroépithéliales et sont par définition des cellules souches neurales.

La neurogenèse embryonnaire permet de former un stock de 100 milliards de neurones. Ces nouveaux neurones s'assemblent ensuite en six couches superposées pour constituer le cortex cérébral lors de la migration opérée entre la 12ème et la 24ème semaine[17]. De manière contre-intuitive, la majorité des neurones nouvellement formés migre plus loin que ceux qui sont déjà en place, ce qui fait que la couche corticale se forme de l'intérieur vers l'extérieur (exception faite du cervelet). Les premières cellules formées sont les neurones, les cellules gliales sont formées par des mécanismes différents, plus tardivement. Contrairement au neurone qui est une cellule post-mitotique - qui perd la capacité de se diviser - les cellules gliales peuvent continuer à proliférer localement.

Les principales études de la neurogenèse embryonnaire ce sont fait par injection de marqueurs radioactif ou fluorescent ou par injection de cellules repérables (xéno-greffe ou modification génétique[18]). Différents modèles animaux ont été utilisés, comme le vers C. Elegans, la drosophile, le poisson zèbre, le poulet et la souris, chacun permettant d'étudier les mécanismes de différenciation et de migration par différentes approches complémentaires.

Neurogenèse adulte[modifier | modifier le code]

Histoire scientifique[modifier | modifier le code]

La neurogenèse adulte a longtemps été considérée comme impossible, dans le cadre d'un « dogme de la fixité neuronale » formulé par Santiago Ramón y Cajal selon lequel l'émergence de la complexité du cerveau au cours de l'évolution se serait accompagnée d'une incapacité pour le cerveau adulte à renouveler ses cellules nerveuses.

Des doutes sont soulevés dès le milieu du XXe siècle avec par exemple la découverte de mitoses et de synthèse d'ADN dans le cerveau d'une souris jeune adulte[19]. Puis dans les années 1970 Cavanagh constate une prolifération d'astrocytes autour d'une blessure provoquée dans le cerveau de rats de laboratoire[20]

Ensuite (principalement dans les années 1980 et 1990, dans le modèle animal comme chez l'Homme, de nombreuses expériences montrent peu à peu que de nouvelles cellules neuronales sont en réalité générées dans le système nerveux adulte chez la plupart des espèces. Ce phénomène a d'abord été mis en évidence chez les canaris[21],[22] et d'autres oiseaux adultes[23], puis chez les "poissons" (poisson zèbre), cnidaires (éponge), insectes (grillon), souris, rats[24] et autres mammifères).

Chez les mammifères adultes; la neurogenèse se déroule principalement dans deux régions du cerveau [25],[26], dont l’homme[27] :

  1. Le gyrus denté de l’hippocampe
  2. La zone sous-ventriculaire, située sous la paroi des ventricules latéraux

Neurogenèse hippocampique[modifier | modifier le code]

Schéma de la neurogenèse adulte dans l'hippocampe avec, en bleu, la morphologie des cellules souches neurales adultes de cette zone.

Dans l'hippocampe, la neurogenèse adulte a lieu au niveau du gyrus denté et, plus précisément, au niveau de la zone sous-granulaire.
Les cellules souches neurales (cellules de type I), qui résident et se maintiennent au cours de la vie adulte dans cette zone, produisent, par division asymétrique, des cellules progénitrices (cellules de type II). Celles-ci prolifèrent puis se différencient en neuroblastes et migrent dans la couche granulaire. Ces neuroblastes se différencient majoritairement en neurones excitateurs appelés cellules granulaires. Il est également suspecté que cette niche de cellules souches produit également des interneurones du gyrus denté et quelques cellules gliales (olygodendrocytes ou astrocytes). Les nouveaux neurones subissent une intense sélection et ne deviennent matures et fonctionnels qu'une infime partie des neurones produits. Cela permet notamment de maintenir le volume du gyrus denté constant.

La raison fonctionnelle du maintien de cette « niche » dans l'hippocampe n'a pas encore été établie. Il est supposé que ce phénomène serait nécessaire aux mécanismes de mémorisation et de repérage spatial - deux des fonctions principales de l'hippocampe - chez l'adulte, en apportant un support pour coder de nouvelles informations et ainsi participer à la plasticité de cette structure.

Les antidépresseurs tels que la fluoxétine (Prozac) augmentent la neurogénèse dans l'hippocampe indiquant un rôle possible dans le contrôle de l'humeur.

La première étude qui a mis en évidence ce phénomène a été réalisée par une équipe suédoise en 1998, du bromodéoxyuridine incorporé dans le cerveau de patients atteints de cancer de cet organe montrant la multiplication des cellules nerveuses dans le gyrus denté[28]. Elle a été confirmée par une étude de chercheurs de l'Institut Karolinska en 2013 qui permet de dater par radiocarbone les cellules neuronales[29] et de modéliser que le gyrus denté produit 700 neurones chaque jour, soit un taux de renouvèlement d’environ 1,75 % par an[30].

Neurogenèse sous-ventriculaire[modifier | modifier le code]

C Coupe coronale de cerveau humain; LV ventricule latéral; D : composition cellulaire de la zone sous-ventriculaire formée de 4 couches

La neurogenèse sous-ventriculaire diffère sur certains points de la neurogenèse de l'hippocampe. les cellules souches neurales résident au sein d'une niche localisée dans la paroi des ventricules latéraux, la zone sous-ventriculaire (ZSV) ou zone sous-épendymale puisqu'elles se situent sous la couche des cellules épendymaires qui tapissent la paroi et constitue la barrière entre le liquide cérébro-spinal et le cerveau.

Les cellules souches neurales sont des cellules pseudo-gliales car elles présentent, de manière intrigante, plusieurs caractéristiques des astrocytes (ex: elles expriment le marqueur glial GFAP). Elles ont une morphologie étoilée comme les astrocytes. Elles ont un prolongement en contact direct avec le liquide cérébro-spinal et présente un unique cil à cet endroit appelé cil primaire, dont la fonction semble liée à la régulation de la neurogenèse. Enfin certains de leur prolongement sont en contact direct avec des vaisseaux sanguins qui irriguent cette zone et pourrait, là encore, intervenir dans la régulation de la neurogenèse.

Ces cellules, souvent appelées cellules B, engendrent des cellules progénitrices, les cellules C, qui sont des cellules qui prolifèrent transitoirement dans la niche. Celles-ci se différencient ensuite en neuroblastes ou cellules A. La niche neurogénique sous-ventriculaire est donc composée de trois types cellulaire (B, C et A) qui sont en contact étroit et communiquent pour réguler la neurogenèse (boucle d'auto-régulation).

Contrairement à la niche du gyrus denté, les neuroblastes ne restent pas au niveau de la ZSV et migrent hors de cette zone sous forme de chaîne. Les différentes chaines de neuroblastes se rejoignent au niveau du toit des ventricules et se dirigent vers la partie antérieure du cerveau où elles forment un flux de migration, appelé RMS (pour rostral migratory stream en anglais). Ce flux part de la ZSV et aboutit dans le bulbe olfactif, structure la plus antérieure chez le rongeur et situé juste au-dessus de la cavité nasale chez l'homme.

Dans le bulbe olfactif, les neuroblastes migrent radialement et s’intègrent dans différentes couches de cette structure où ils se différencient en interneurones. Deux types d'interneurones ont été principalement décrits : les neurones granulaires et les neurones périglomérulaires. Cet apport continu en nouveaux interneurones pourrait jouer un rôle dans le codage des nouvelles odeurs. Le volume du bulbe olfactif n'augmentant pas durant la vie adulte, il existe un mécanisme de sélection capable de supprimer les neurones non utilisés et de sélectionner parmi les nouveaux neurones seulement ceux qui s'intègrent durant le codage d'une nouvelle odeur.

Contrairement à ce qui se passe chez les rongeurs, les cellules nerveuses du bulbe olfactif humain ne se renouvellent pas ou très peu (moins de 1 % en 100 ans)[31],[32].

Régulation de la neurogenèse adulte[modifier | modifier le code]

La neurogenèse adulte est un système dynamique contrôlé par de multiples facteurs intrinsèques et extrinsèques.

Elle est notamment régulée par :

De nombreuses conditions de vie influent également sur la neurogenèse adulte, parmi lesquels on trouve le vieillissement, la grossesse, le stress, les maladies, l'activité physique, la richesse de l'environnement, la diète, l'apprentissage, etc. Les facteurs qui ont un effet (positif ou négatif) sur le nombre de nouveaux neurones produits sont susceptibles d'agir à n'importe quel niveau du processus, de la division de la cellule-souche, jusqu'à la maturation du neurone. Cette complexité de la régulation commence à peine à être appréhendée[33].

Pathologies liées à la neurogenèse[modifier | modifier le code]

La neurogenèse adulte est un mécanisme très récemment découvert qui génère beaucoup d'espoirs pour le traitement de différentes pathologies. L'idée centrale consiste à être capable de rediriger la neurogenèse vers les sites de lésion et ainsi d'être capable de réparer avec les propres cellules du patient et avec un minimum d'intervention le manque de neurones.

Pathologies du développement[modifier | modifier le code]

Pathologies adultes[modifier | modifier le code]

Pathologies du vieillissement[modifier | modifier le code]

Notes et références[modifier | modifier le code]

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  4. Zhang R, Zhang Z, Wang L et al. (2004) Activated neural stem cells contribute to stroke-induced neurogenesis and neuroblast migration toward the infarct boundary in adult rats. J Cereb Blood Flow Metab ; 24:441–448.
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  29. Les retombées radioactives des essais de bombes atomiques entre 1945 et 1963 ont dispersé des particules radioactives dans l’atmosphère de la Terre, dont le carbone 14 qui s’est retrouvé dans l’ADN des cellules. Certaines cellules du gyrus denté de personnes vivant lors de ces essais ont des niveaux inférieurs en C14, ce qui signifie qu'elles se sont multiplié après 1963.
  30. (en) Kirsty L. Spalding, Olaf Bergmann, Kanar Alkass, Samuel Bernard, Mehran Salehpour, Hagen B. Huttner, Emil Boström, Isabelle Westerlund, Céline Vial, Bruce A. Buchholz, Göran Possnert, Deborah C. Mash, Henrik Druid et Jonas Frisén, « Dynamics of Hippocampal Neurogenesis in Adult Humans », Cell, vol. 153, no 6,‎ juin 2013, p. 1219-1227 (DOI 10.1016/j.cell.2013.05.002)
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  32. BE Autriche numéro 146 (6/08/2012), « Les cellules nerveuses du bulbe olfactif ne se renouvellent pas », Ambassade de France en Autriche / ADIT,‎ 6 août 2012 (consulté le 18 juin 2013)
  33. JM Encinas, G Enikolopov, Identifying and Quantitating Neural Stem and Progenitor Cells in the Adult Brain. METHODS IN CELL BIOLOGY, VOL. 85, chap. 11, 2008.

Voir aussi[modifier | modifier le code]

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Articles connexes[modifier | modifier le code]

Lien externe[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

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