Myopathie de Duchenne

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Myopathie de Duchenne
Référence MIM 310200
Transmission Récessive à l'X
Chromosome X p21.2
Gène DMD
Empreinte parentale Non
Mutation Délétion, duplication
Mutation de novo 23 %[1]
Anticipation Non
Porteur sain 1 sur 30 environ[réf. nécessaire]
Incidence 1 sur 3 500 naissances de garçons[2] - 1 sur 100 000 naissances de filles[3]
Pénétrance complète
Maladie génétiquement liée Aucune
Diagnostic prénatal Possible
Liste des maladies génétiques à gène identifié

La myopathie de Duchenne (DMD) est la plus grave des manifestations en rapport avec un déficit de la dystrophine qui permet aux muscles de résister à l'effort : sans elle, les fibres musculaires dégénèrent.

La maladie peut toucher tous les muscles dont le muscle cardiaque. Cette cardiomyopathie est la principale responsable de la mortalité de cette maladie. Quand le diaphragme est atteint par la maladie cela entraine un arrêt respiratoire ce qui peut être une autre cause de mortalité due à cette maladie.

Elle doit son nom à Guillaume Duchenne, qui en fit la description en 1858[4].

Les maladies en rapport avec les anomalies de la dystrophine s'appellent des dystrophinopathies.

Maladies incluses[modifier | modifier le code]

  • Myopathie de Becker
  • Cardiomyopathie en rapport avec une anomalie de dystrophine.

Autres noms de la maladie[modifier | modifier le code]

  • Dystrophie musculaire de Duchenne et Becker
  • Myopathie de Duchenne et Becker
  • Dystrophinopathie

Étiologie[modifier | modifier le code]

La maladie est due à une mutation du gène DMD situé au niveau du locus 21.2 du chromosome X codant une protéine appelée dystrophine.

Les remaniements génétiques[5] responsables des anomalies de fonctionnement du gène sont des délétions (responsables de 65 % des myopathies de Duchenne et 85 % des myopathies de Becker) et des duplications (responsables de 6 % des myopathies de Duchenne). Le reste des remaniements génétiques comprennent des micro délétions, des substitutions impliquant un unique nucléotide, des insertions et des mutations lors de l'épissage (splicing mutations).

Ces mutations du gène entraînent soit un déficit complet de la production de dystrophine (myopathie de Duchenne), soit une altération de cette dernière devenant moins fonctionnelle (myopathie de Becker).

Cependant, près de 50 % des myopathies de type Duchenne conservent de rares fibres musculaires synthétisant la dystrophine[6].

Incidence[modifier | modifier le code]

L'incidence est estimée de 1 sur 4 000[7] à 1 sur 3 500[2] naissances de garçons. Seuls les garçons sont atteints (sauf quelques exceptions rares) et les femmes sont transmettrices. Elles peuvent être exceptionnellement atteintes[3] (nécessite d'être homozygote sur le gène).

Description[modifier | modifier le code]

Elle se manifeste essentiellement par une faiblesse musculaire symétrique touchant plus les muscles proximaux que distaux due a une dégénérescence du tissu musculaire, elle-même due à une mutation du gène de la dystrophine

  • échelle de l'organisme : faiblesse musculaire

Diagnostic[modifier | modifier le code]

Le diagnostic est souvent réalisé après l'âge de 2 ou 3 ans, c’est-à-dire après l'apparition des premiers signes cliniques. On peut réaliser :

  • une biopsie musculaire ;
  • une prise de sang ;
  • un électrocardiogramme.

Un des premiers signes avant-coureurs correspond au signe de Gowers[8],[9] : le jeune enfant a du mal à se remettre debout et doit se propulser à l'aide de ses bras et du sol ou en s'appuyant sur son propre tronc. Ce signe clinique est dû à une insuffisance de la ceinture pelvienne et des muscles glutéaux comme le grand fessier.

Clinique[modifier | modifier le code]

Souvent il existe une histoire familiale de maladie récessive liée à l'X. La présence de fasciculations musculaires ou de trouble de la sensibilité exclut le diagnostic de myopathie.

Myopathie de Duchenne[modifier | modifier le code]

  • Début de la symptomatologie avant 5 ans
  • Apparition de faiblesse musculaire symétrique touchant plus les muscles proximaux que distaux
  • Hypertrophie apparente des mollets souvent présente en rapport avec une augmentation de la composante non musculaire des muscles
  • Perte de la marche avant l'âge de 13 ans (nécessite l'utilisation d'un fauteuil manuel ou électrique)

Myopathie de Becker[modifier | modifier le code]

  • Apparition de faiblesse musculaire symétrique touchant plus les muscles proximaux que distaux mais conservation de l'activité musculaire des muscles responsables de la flexion de la nuque
  • Hypertrophie apparente des mollets souvent présente
  • Parfois simple faiblesse du muscle quadriceps de la cuisse ou présence de crampe lors de l'activité musculaire
  • Perte de la marche (si atteinte importante) pas avant 16 ans

Cardiomyopathie[modifier | modifier le code]

  • Apparition d'une cardiomyopathie entre 20 et 40 ans évoluant rapidement vers l'insuffisance cardiaque congestive
  • Cette cardiomyopathie DMD dépendante n'a pas de caractéristique particulière
  • Absence de signes cliniques évidents de myopathie

Biologique[modifier | modifier le code]

La valeur de la créatine kinase sanguine ou CPK est constamment augmentée dans les myopathies en rapport avec une anomalie de la dystrophine. En fonction de la pathologie le taux peut varier :

  • 100 % des personnes atteintes de myopathie de Duchenne ont, au minimum, un taux multiplié par 10 par rapport à la normale
  • 100 % des personnes atteintes de myopathie de Becker ont, au minimum, un taux multiplié par 5 par rapport à la normale
  • La plupart des malades de cardiomyopathie ont une augmentation des CK totales.

Électromyographie[modifier | modifier le code]

L'électromyographie n'est pas utile pour le diagnostic. Elle permet de distinguer :

  • les atteintes primitives musculaires ;
  • les atteintes secondaires par lésion du nerf moteur.

Biopsie musculaire[modifier | modifier le code]

La biopsie montre des lésions non spécifiques de la maladie. Elle n'est pas utile au diagnostic de la maladie de Becker, alors que la coloration à l'antidystrophine permet de montrer l'absence de la protéine dans un tissu sain pour la maladie de Duchenne.

Génétique[modifier | modifier le code]

Il s'agit d'une mutation récessive sur le chromosome X, ce qui explique que la maladie touche principalement les garçons. Les femmes sont conductrices mais peuvent manifester aussi, dans de rares cas[3], la maladie (voir schémas de Transmission récessive liée à l'X).

Évolution[modifier | modifier le code]

Elle se fait vers une aggravation progressive : la quasi-totalité des garçons atteints sont en fauteuil roulant à l'âge de 12 ans. L'espérance de vie, du fait de l'aggravation des troubles respiratoires, est en moyenne d'à peu près 25 ans en 2002[10]. Elle a doublé en 20 ans grâce à la prévention (prise en charge multidisciplinaire : orthopédique, respiratoire, nutritionnelle, cardiaque, etc.[11].) et à l'information : elle est passée de 20 ans à peine à plus de 40 ans[12][réf. insuffisante]. Le décès est le plus souvent de cause respiratoire.

L'atteinte cardiaque est possible avec fibrose du muscle cardiaque[13] et est détectée à l'échocardiographie dans environ la moitié des cas évolués[14]. Le pronostic dépend essentiellement de l'altération de la fonction systolique[15].

Diagnostic différentiel[modifier | modifier le code]

Traitement[modifier | modifier le code]

Le traitement par corticoïdes améliore, à moyen terme (deux ans) la forme musculaire[16]. Il réduit le risque de survenue d'une atteinte cardiaque ainsi que la mortalité globale[17].

La mise systématique sous périndopril, un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dès l'enfance, avant toute atteinte cardiaque, diminue la mortalité globale[18].

Voies de recherche[modifier | modifier le code]

Des expériences sont en cours sur des souris. Les chercheurs espèrent qu'en introduisant le gène codant la dystrophine dans le corps d'un individu, cette protéine pourra être créée automatiquement par l'individu atteint. Cependant, la dystrophine ainsi synthétisée est susceptible de provoquer une réaction immunologique contre cette dernière[19], rendant ainsi le bénéfice beaucoup moins net.

Une autre voie prometteuse est la technique du saut d'exon (partie d'ADN codante). Elle consiste à faire épisser (ou « sauter ») l'exon muté en ajoutant dans la cellule des brins d'oligo-nucléotides anti-sens, qui vont masquer les sites d'épissage des exons entourant la partie muté. Le résultat est une dystrophine rétrécie de quelques acides aminés, néanmoins fonctionnelle[20],[21].

Mode de transmission[modifier | modifier le code]

Le mode de transmission est dit récessif et lié au gène DMD du chromosome X. Cela signifie que la maladie se déclare chez les individus n'ayant pas d'allèle fonctionnel pour ce gène. Les hommes n'ayant qu'un seul chromosome X, ils ne possèdent qu'un seul allèle : tous les hommes porteurs d'une mutation délétère de ce gène sont donc atteints. Les femmes ont deux chromosomes X : les femmes portant une mutation ne sont pas atteintes car elles possèdent un deuxième allèle non muté.

Conseil génétique[modifier | modifier le code]

Évaluation du risque[modifier | modifier le code]

Les hommes porteurs étant tous atteints, il est impossible qu'un allèle muté soit transmis par un père indemne à sa descendance. En revanche les femmes conductrices ont un risque de 50 % de transmettre l'allèle muté à leur descendance : les fils d'une femme conductrice ont 50 % de risque d'être atteints et les filles ont 50 % de risque d'être conductrices. À noter que le taux de néo-mutation est élevé (estimé entre 23 % et 33 %[22]). Cela signifie que dans 2/3 des cas, les mères d'enfant atteint sont conductrices, et dans 1/3 des cas la mutation n'est pas héritée mais est survenue lors de la production d'un gamète parental. Une mutation ne peut être transmise par un homme indemne, ce qui est à prendre en compte lors de l'évaluation du risque des apparentés. Par exemple, la tante maternelle d'un enfant atteint a un risque d'être conductrice estimé à 22 %, tandis que la tante paternelle a un risque très proche de 0 % : celui de la population générale.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. (en) Barbujani G, Russo A, Danieli GA, Spiegler AW, Borkowska J, Petrusewicz IH, « Segregation analysis of 1 885 DMD families: significant departure from the expected proportion of sporadic cases », Hum Genet., vol. 84, no 6,‎ 1990, p. 522-6. (lien PubMed?) modifier
  2. a et b (en) Emery AE., « Population frequencies of inherited neuromuscular diseases--a world survey », Neuromuscul Disord., vol. 1, no 1,‎ 1991, p. 19-29 (lien PubMed?) modifier
  3. a, b et c (en) Norman A, Harper P, « A survey of manifesting carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophy in Wales », Clin Genet., vol. 36, no 1,‎ 1989, p. 31-7 (lien PubMed?) modifier
  4. Duchenne GB, De l’ataxie locomotrice progressive, Archives générales de médecine, Paris, 1858, 5 sér., 12: 641-652; 13: 36-62, 158-1881, 417-451
  5. (en) Aartsma-Rus A, Van Deutekom JC, Fokkema IF, Van Ommen GJ, Den Dunnen JT, « Entries in the Leiden Duchenne muscular dystrophy mutation database: an overview of mutation types and paradoxical cases that confirm the reading-frame rule » Muscle Nerve, 2006;34:135-144
  6. (en) Aartsma-Rus A, Janson AA, Kaman WE. et al. « Antisense-induced multiexon skipping for Duchenne muscular dystrophy makes more sense » Am J Hum Genet. 2004;74:83-92
  7. (en) Moser H, « Duchenne muscular dystrophy: pathogenetic aspects and genetic prevention » Hum Genet. 1984;66:17-40
  8. (en) Gowers WR, « Clinical lecture on pseudo-hypertrophic muscular paralysis », Lancet, no 2,‎ 1879, p. 1–2, 37–39, 73–75, 113–116
  9. (en) Chang RF, Mubarak SJ, « Pathomechanics of Gowers' sign: a video analysis of a spectrum of Gowers' maneuvers », Clin Orthop Relat Res., vol. 470, no 7,‎ 2012, p. 1987-91. (liens PubMed?, PubMed Central? et DOI?) modifier
  10. (en) Eagle M, Baudouin SV, Chandler C et al. « Survival in Duchenne muscular dystrophy: improvements in life expectancy since 1967 and the impact of home nocturnal ventilation » Neuromuscul Disord. 2002;12:926-929
  11. http://www.afm-france.org/ewb_pages/f/fiche_maladie_Dystrophie_musculaire_de_Duchenne.php
  12. AFM, Bernard Barataud, Pierre Birambeau
  13. (en) Frankel KA, Rosser RJ. « The pathology of the heart in progressive muscular dystrophy: epimyocardial fibrosis » Hum Pathol. 1976;7:375-386
  14. (en) de Kermadec JM, Becane HM, Chenard A, Tertrain F, Weiss Y. « Prevalence of left ventricular systolic dysfunction in Duchenne muscular dystrophy: an echocardiographic study » Am Heart J. 1994;127:618-623
  15. (en) Corrado G, Lissoni A, Beretta S et al. « Prognostic value of electrocardiograms, ventricular late potentials, ventricular arrhythmias, and left ventricular systolic dysfunction in patients with Duchenne muscular dystrophy » Am J Cardiol. 2002;89:838-841
  16. (en) Manzur AY, Kuntzer T, Pike M, Swan A, « Glucocorticoid corticosteroids for Duchenne muscular dystrophy » Cochrane Database Syst Rev. 2008 DOI:10.1002/14651858.CD003725.pub3
  17. (en) Schram G, Fournier A, Leduc H. et al. « All-cause mortality and cardiovascular outcomes with prophylactic steroid therapy in Duchenne muscular dystrophy » J Am Coll Cardiol. 2013;61:948-954
  18. (en) Duboc D, Meune C, Pierre B. et al. « Perindopril preventive treatment on mortality in Duchenne muscular dystrophy: 10 years' follow-up » Am Heart J. 2007;154:596-602
  19. (en) Mendell JR, Campbell K, Rodino-Klapac L. et al. « Dystrophin immunity in Duchenne's muscular dystrophy » N Eng J Med. 2010;363:1429-1437
  20. (en) van Deutekom JC, Janson AA, Ginjaar IB. et al. « Local dystrophin restoration with antisense oligonucleotide PRO051 » N Engl J Med. 2007;357:2677-2686
  21. (en) Mendell J. et al. « Eteplirsen for the treatment of duchenne muscular dystrophy » Ann Neurol. 2013.
  22. http://omim.org/entry/310200

Annexes[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

  • Histoire des myopathies, Éditions Payot, Paris, 1998 de François Delaporte et Patrice Pinell
  • Genetics: aspects théoriques et pratiques, Pr D. Schorderet, IRO_EPFL, polycopié édition 07, p. 2c-5

Sources[modifier | modifier le code]

  • Orphanet
  • La myopathie de Duchenne - AFM
  • (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:310200 [1]
  • (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:300377 [2]
  • (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:302045 [3]
  • (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:300376 [4]
  • (en) GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 [5]