Huntingtine

La huntingtine est une protéine essentielle au fonctionnement normal du corps humain. Le gène de la protéine est retrouvé sur le chromosome 4 en position 4p16.3. Aucune similarité avec une autre séquence de protéine n’a été trouvée. Elle contient ordinairement 3144 acides aminés et a un poids d’environ 350 kDa. Dans sa partie N-terminale, le nombre de glutamines peut varier de 6 à 36 pour une protéine qui aura encore des fonctions normales. Si le nombre de glutamines dépasse 36, la protéine change de conformation et provoque le développement de la maladie de Huntington. Cette maladie neurodégérative est une affection génétique à transmission dominante. Elle est caractérisée par une perte de neurones du striatum et affectant les fonctions motrices et cognitives de la personne atteinte. La mort survient en moyenne 15 à 20 ans après les premiers symptômes de la maladie. Bien qu’on puisse l’observer dans les noyaux, la huntingtine est majoritairement cytoplasmique, associée à des structures vésiculaires et aux microtubules. En fait, elle est associée à différentes protéines pouvant jouer un rôle dans le transport intracellulaire.

Fonctions

C’est principalement l’étude de la maladie qui a permis aux chercheurs d’identifier certaines fonctions de la protéine. Une des principales fonctions observées est sa propriété antiapoptotique). Les travaux de L.R. Gauthier et al. décrivent pour la première fois une fonction pour la huntingtine dans le transport de vésicules contenant un facteur neurotrophique, le « brain-derived neurotrophic factor » (BDNF). Le BDNF est un facteur essentiel à la survie de cellules nerveuses. Pour transporter la vésicule contenant le BDNF, huntingtine interagit avec la protéine HAP-1 qui elle est associée au complexe dynéine-dynactine. Ce complexe est responsable du transport de vésicules le long des microtubules de la cellule. Les chercheurs ont démontré que huntingtine augmente la vitesse de transport de la vésicule et réduit la mort par apoptose des neurones. Les recherches de Tie-Shan Tang et al. ont montré que l’association du récepteur inositol (1,4,5)-triphosphate, un canal à calcium intracellulaire, avec la protéine HAP-1 et la protéine huntingtine joue un rôle important dans la signalisation neuronale par le calcium. Huntingtine aurait aussi un effet sur la caspase-3, protéase de la cascade des caspases. Huntingtine se fixe à la caspase-3 activé et entraîne son inhibition entrainant un blocage de l'apoptose. De plus, la fonction antiapoptotique de la protéine peut venir de la séquestration de la protéine HIP-1. Cette protéine mène à l’apoptose grâce à son domaine inducteur de mort. Certaines recherches ont aussi démontré que huntingtine est une protéine régulatrice de fer dans les noyaux et les organelles qui entourent le noyau.

Huntingtine anormale

Une anomalie de la protéine huntingtine est la principale cause de la maladie de Huntington. C’est une répétition du trinucléotide CAG au niveau du gène qui engendra la forme mutée de la protéine. On appellera donc cette protéine la huntingtin polyglutamique ou polyQ. Normalement, huntingtine possède entre 6 et 36 glutamines. La protéine modifiée peut contenir de 37 à 155 glutamines. Ceux-ci étant des molécules polaires, elles vont causer l’agrégation de la protéine en créant des ponts hydrogènes. Cette agrégation va entraver les fonctions normales de la protéine. En situation pathologique, l’association huntingtine/HAP-1/dynactine est altérée ce qui provoquera un détachement de la dynéine aux microtubules, donc une mauvaise conduction des vésicules contenant le BDNF. C’est ce qui va causer la grande vulnérabilité des neurones, notamment striataux. Un autre des effets néfastes de la huntingtine polyQ dans l’organisme, est le clivage protéolytique de la protéine, conduisant à la production de fragments aminoterminaux qui sont transportés dans le noyau et qui forment des agrégats induisant la mort neuronale. Chez les personnes atteintes de la maladie, la huntingtine normale est aussi clivée. De plus, la huntingtine mutée, pourrait avoir des effets sur le niveau d’expression de certains gènes, incluant des gènes de récepteurs à des neurotransmetteurs et des protéines de signalisation intracellulaire. Ainsi, les protéines mutées ne reçoivent plus de messages de survie et meurent. Plus l’expansion glutamique est grande plus la maladie est précoce. Les protéines HAP-1 et HIP-1 sont retrouvées seulement dans le cerveau. C’est ce qui pourrait expliquer que la maladie affecte seulement les cellules nerveuses même si huntingtine est présente dans toutes les cellules du corps.

Histoire

Huntingtine a été découverte en mars 1993, bien que le gène ait été localisé en novembre 1983. On a pu identifier la protéine grâce à l’étude de la maladie.

Voir aussi

Sources

1. Elena Cattaneo, Dorotea Rigamonti, Donato Goffredo et al. Loss of normal huntingtin function: new developments in Huntington’sdisease research. 2001.
2. H. Rangone, S. Humbert, F. Saudou. Huntington’s disease: how does huntingtin, an anti-apoptotic protein, become toxic? 2003.
3. Nancy S. Wexler. Venezuelan kindreds reveal that genetic and environmental factors modulate Huntington's disease age of onset. 2003.
4. Basic Neurobiology of Huntington’s disease. http://www.stanford.edu/group/hopes/causes/neuro/d5.html.
5. http://umr3306.curie.fr/fr/equipes-de-recherche/signalisation-cellulaire-et-neurobiologie-fsaudou/signalisation-cellulaire-et-n