Hepcidine

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Métabolisme du fer

L'hepcidine (de l'anglais : hepatic bacteriocidal protein) est une hormone peptidique sécrétée par le foie qui régule l'homéostasie du fer dans l'organisme au niveau de l'absorption intestinale et de son stockage hépatique. Cette hormone a été impliquée dans le développement d'une maladie génétique appelée hémochromatose comme cela a été mis en évidence de façon concomitante par plusieurs équipes[1],[2],[3],[4],[5],[6],[7].

Structure[modifier | modifier le code]

L'hepcidine est codée par le gène Hamp localisé sur le chromosome 19[8]. C'est un polypeptide composé de 25 acides aminés et qui présente quatre ponts disulfures intracaténaires.

Rôle dans la régulation du fer[modifier | modifier le code]

Le niveau de fer est constamment régulé suivant des mécanismes complexes, dont le centre de contrôle est l’hépatocyte, qui dispose de capteurs sensibles au niveau de fer : protéine de l'hémochromatose humaine (HFE), récepteur de la transferrine 2 (en), hémojuvéline 2 (en) (HJV). En réponse à un excès de fer circulant, l’hépatocyte produit l’hepcidine, régulant négativement le fer[9].

L’hepcidine induite par l’excès de fer bloque celui-ci dans les macrophages et les cellules intestinales, en se liant à la ferroportine et en l'internalisant à l'intérieur des cellules[10]. Il en résulte une rétention de fer à l'intérieur des cellules et une diminution du fer circulant au niveau du plasma. Au niveau des entérocytes, le fer ainsi fixé reste lié à la ferroportine et se retrouve excrété dans les fèces évitant ainsi une élévation de la sidérémie. A l’inverse, la diminution de fer circulant entraîne une diminution de l’hepcidine et la sortie du fer cellulaire. L'hepcidine et la ferroportine jouent donc un rôle important dans le métabolisme du fer.

Ce mécanisme régule la sidérémie pour répondre aux besoins de l’hématopoïèse.

Autres fonctions biologiques[modifier | modifier le code]

L'hepcidine possède des fonctions antifongiques[11] et anti-bactériennes[12] d'où son nom.

Historique de la découverte[modifier | modifier le code]

Le peptide qui deviendra plus tard, connu sous le nom d'hepcidine a été signalé pour la première fois comme LEAP-1, protéine antimicrobienne du foie[réf. nécessaire]. Indépendamment, dans une recherche de peptides antimicrobiens, les chercheurs travaillant dans le laboratoire de Tomas Ganz ont découvert un peptide associé à l'inflammation, et baptisé « hepcidin »[réf. nécessaire] après avoir observé qu'il est produit dans le foie («hep-» pour hépato) et semble avoir propriétés bactériocides («-cidine» pour "mort"). Les deux groupes ont porté leurs recherches sur les propriétés antimicrobiennes du peptide.

Peu de temps après cette découverte, les chercheurs ont découvert que la production d'hepcidine, chez la souris augmente dans des conditions de surcharge en fer, ainsi qu'en cas d'inflammation. Des souris génétiquement modifiées conçues pour sur-exprimer l'hepcidine meurent après la naissance, avec de graves carences en fer, suggérant un rôle vital dans la régulation du métabolisme du fer[3],[5]. La première preuve que l'hepcidine est liée à l'état clinique connu sous le nom de l'anémie de l'inflammation est venue du laboratoire de Nancy Andrews à Boston lorsque des chercheurs ont étudié les tissus de deux patients atteints de tumeur au foie avec une grave anémie microcytaire, qui n'ont pas répondu à la supplémentation en fer[réf. nécessaire]. Le tissu tumoral semblait produire de l'hepcidine en excès, et contenaient de grandes quantités d'ARNm d'hepcidine. La suppression chirurgicale des tumeurs guérit l'anémie.

Pris ensemble, ces découvertes ont suggéré que l'hepcidine régule la libération du fer dans l'organisme.

Physiopathologie[modifier | modifier le code]

L'hémochromatose juvénile peut-être causée par des mutations du gène de l'hepcidine, mais dans la majorité des cas, l'hémochromatose juvénile est due à des mutations du gène codant pour la protéine hemojuveline, un régulateur hormonal de la production hepcidine.

L'inactivation du gène codant pour l'hepcidine entraîne une surcharge en fer. Par opposition, la sur-expression entraîne une anémie (diminution du taux d'hémoglobine et du nombre de globules rouges).

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. A New Mouse Liver-specific Gene, Encoding a Protein Homologous to Human Antimicrobial Peptide Hepcidin, Is Overexpressed during Iron Overload Christelle Pigeon, Gennady Ilyin, Brice Courselaud, Patricia Leroyer, Bruno Turlin, Pierre Brissot, and Olivier Loréal, J Biol Chem;March 16, 2001;276(11):7811-7819
  2. Lack of hepcidin gene expression and severe tissue iron overload in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout mice, Gaël Nicolas, Myriam Bennoun, Isabelle Devaux, Carole Beaumont, Bernard Grandchamp, Axel Kahn, and Sophie Vaulont, PNAS, July 17, 2001;98(15):8780-8785
  3. a et b Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin, Gaël Nicolas, Myriam Bennoun, Arlette Porteu, Sandrine Mativet, Carole Beaumont, Bernard Grandchamp, Mario Sirito, Michèle Sawadogo, Axel Kahn, and Sophie Vaulont. PNAS April 2, 2002;99(7):4596-4601
  4. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation, Gaël Nicolas, Caroline Chauvet, Lydie Viatte, Jean Louis Danan, Xavier Bigard, Isabelle Devaux, Carole Beaumont, Axel Kahn and Sophie Vaulont. J Clin Invest,110:1037-1044 (2002).
  5. a et b Constitutive hepcidin expression prevents iron overload in a mouse model of hemochromatosis Gaël Nicolas, Lydie Viatte, Dan-Qing Lou, Myriam Bennoun, Carole Beaumont, Axel Kahn, Nancy C. Andrews & Sophie Vaulont. Nature Genetics;34,97-101 (2003)
  6. Functional differences between hepcidin 1 and 2 in transgenic mice, Dan-Qing Lou, Gaël Nicolas, Jeanne-Claire Lesbordes, Lydie Viatte, Gisèle Grimber, Marie-France Szajnert, Axel Kahn, and Sophie Vaulont. Blood;103(7), 2816-2821 (2004)
  7. Hepcidin, a candidate modifier of the hemochromatosis phenotype in mice, Gaël Nicolas, Nancy C. Andrews, Axel Kahn, and Sophie Vaulont.Blood;103(7), 2841-2843 (2004)
  8. (en) Gène HAMP sur la base de donnée OMIM
  9. (en) Enrico Rossi, « Hepcidin - the Iron Regulatory Hormone », Clin Biochem Rev., vol. 26, no 3,‎ août 2005, p. 47–49 (lire en ligne).
  10. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, Ganz T, Kaplan J, « Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization », Science, vol. 306, no 5704,‎ décembre 2004, p. 2090–3 (PMID 15514116, DOI 10.1126/science.1104742)
  11. (en) Christina H. Park, Erika V. Valore, Alan J. Waring and Tomas Ganz, « Hepcidin, a Urinary Antimicrobial Peptide Synthesized in the Liver », Journal of Biological Chemistry, vol. 276,‎ 16 mars 2001, p. 7806-7810 (DOI 10.1074/jbc.M008922200, résumé).
  12. (en) Claudio A. Álvarez et al., « Antimicrobial activity of trout hepcidin », Fish & Shellfish Immunology,‎ 30 avril 2014 (DOI 10.1016/j.fsi.2014.04.013, résumé).

Articles connexes[modifier | modifier le code]