Groupe protecteur

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Exemple de protection d'une cétone lors de la réduction d'un ester

En chimie organique on appelle groupe protecteur (ou groupement protecteur) un groupe fonctionnel introduit dans la molécule à partir d'une fonction chimique pour masquer tout ou partie de sa réactivité[1]. L'introduction d'un groupe protecteur a pour but d'améliorer la sélectivité des réactions suivantes.

Lors d'une synthèse multi-étapes, il est courant de se retrouver confronté à des problèmes de chimiosélectivité lorsque plusieurs groupes fonctionnels peuvent réagir lors d'une même réaction. Dans ce cas, on essaye de transformer un ou plusieurs groupes fonctionnels en d'autres groupes qui seront inertes dans les conditions réactionnelles choisies. Cette étape s'appelle une protection. Une fois la réaction menée à bien en présence des groupes protecteurs, ces derniers sont à nouveau transformés pour revenir aux groupes fonctionnels de départ ; c'est la « déprotection ».

Historique[modifier | modifier le code]

Principe[modifier | modifier le code]

Schéma de principe de la nécessité d'une séquence protection-réaction-déprotection.

Un groupe fonctionnel doit respecter 7 critères[2] afin d'être considéré comme un bon groupe protecteur, empêchant ainsi sa destruction ou inhibant sa réactivité lors d'une réaction chimique :

  1. La méthode de protection doit être simple et efficace
  2. Le(s) réactif(s) utilisé(s) doi(ven)t être facilement accessible(s) (idéalement disponible(s) commercialement)
  3. Le groupe protecteur doit être facilement caractérisé, et éviter les complications lors de l'analyse (par exemple, en introduisant de nouveaux centres asymétriques)
  4. Il doit résister aux conditions usuelles de purification (colonne de chromatographie)
  5. Il doit être résistant à une large gamme de réactions chimiques
  6. Il doit pouvoir être retiré de manière douce et sélective, en employant des conditions très spécifiques
  7. Les sous-produits de la réaction de déprotection doivent pouvoir être facilement éliminés lors du processus de purification.

Déprotection[modifier | modifier le code]

Orthogonalité[modifier | modifier le code]

Lors d'une synthèse organique, plusieurs groupes protecteurs peuvent être présent simultanément sur un substrat. La stratégie de synthèse choisie va nécessiter la déprotection sélective et successive des différentes fonctions. Il importe donc de pouvoir éliminer un groupe protecteur sans modifier les autres groupes présents sur le substrat. Les différents groupes protecteurs sont classés dans des « ensemble orthogonaux »[N 1], qui sont des ensembles idéaux regroupant des groupes sensibles aux mêmes conditions de déprotection[2].

Ensembles orthogonaux[modifier | modifier le code]

Philip Kocienski distingue 13 ensembles orthogonaux de groupes protecteurs[2], selon qu'ils sont clivés par :

Fonction protégée[modifier | modifier le code]

Amine[modifier | modifier le code]

Les amines présentent trois réactivités susceptibles d'être protégées[3]. Elles sont nucléophiles, basiques et, pour les amines primaires et secondaires, relativement acides. Les amines peuvent être protégées sous la forme d'imides, d'amides, de carbamates, d'imines, d'énamines, de dérivés sulfonylés, N-sulfénylés, N-alkylés ou N-silylés[4] et plus de 350 groupes protecteurs des amines ont été décris[3].

Alcool[modifier | modifier le code]

Diol[modifier | modifier le code]

Carbonyl[modifier | modifier le code]

Acide carboxylique[modifier | modifier le code]

Alcène[modifier | modifier le code]

Alcyne[modifier | modifier le code]

Les alcynes peuvent réagir par leur triple liaison ou, dans le cas des alcynes terminaux, en tant qu'Acide de Brønsted.

La protection de la triple liaison peut être effectuée en formant un complexe entre l'alcyne et l'octocarbonyl de dicobalt (de). L'alcyne est régénéré par oxydation du complexe[5],[6],[7],[8],[9].

Formation du complexe de cobalt.

La protection de l'acidité des alcynes terminaux est classiquement effectuée par déprotonation suivie d'une réaction avec le chlorure de triméthylsilane pour former un triméthylsilyle terminal[10]. La déprotection s'effectue par hydrolyse (carbonate de potassium et méthanol) ou par ajout d'ions fluorures, par exemple avec le TBAF[11].

Protection des alcynes terminaux sous la forme de silanes.

D'autres groupes trialkylsilyles peuvent être utilisés, comme le triéthylsilyle (TES), le tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS) ou le benzyldiméthylsilyle (BDMS)[12]. Lorsque le groupe protecteur est suffisamment encombrant, la triple liaison de l'alcyne peut être protégée de l'hydrogénation catalytique sélectivement par rapport aux alcènes[13].

La protection d'un alcyne terminal peut également être effectué par un hydroxyalkyle, la déprotection peut être réalisée par un reflux dans une solution benzénique de soude[14].

Économie d'atome[modifier | modifier le code]

Notes et références[modifier | modifier le code]

Notes[modifier | modifier le code]

  1. « orthogonal sets »

Références[modifier | modifier le code]

  1. Jacques Drouin, Introduction à la chimie organique : Les molécules organiques dans votre environnement. Usages, toxicité, synthèse et réactivité, Librairie du Cèdre, 1e éd. (ISBN 2-916346-00-7), p. XVI
  2. a, b et c (en) Philip Kocienski, Protecting groups, Stuttgart, Thieme,‎ 2004, 3e éd., 679 p. (ISBN 3131370033), p. 3-19
  3. a et b (en) Philip Kocienski, Protecting groups, Stuttgart, Thieme,‎ 2004, 3e éd., 679 p. (ISBN 3131370033), p. 488
  4. (en) Philip Kocienski, Protecting groups, Stuttgart, Thieme,‎ 2004, 3e éd., 679 p. (ISBN 3131370033), p. 487
  5. (en) Barry J. Teobald, « The Nicholas reaction: the use of dicobalt hexacarbonyl-stabilised propargylic cations in synthesis », Tetrahedron, vol. 58, no 21,‎ 2002, p. 4133-4170 (DOI 10.1016/S0040-4020(02)00315-0)
  6. (en) K.M. Nicholas et R. Pettit, « An alkyne protecting group », Tetrahedron Letters, vol. 12, no 37,‎ 1971, p. 3475-3478 (DOI 10.1016/S0040-4039(01)97209-0)
  7. (en) Richard E. Connor et Kenneth M. Nicholas, « Isolation, characterization, and stability of α-[(ethynyl)dicobalt hexacarbonyl] carbonium ions », Journal of Organometallic Chemistry, vol. 125, no 2,‎ 1977, C45-C48 (DOI 10.1016/S0022-328X(00)89454-1)
  8. (en) Rosa F. Lockwood et Kenneth M. Nicholas, « Transition metal-stabilized carbenium ions as synthetic intermediates. I. α-[(alkynyl)dicobalt hexacarbonyl] carbenium ions as propargylating agents », Tetrahedron Letters, vol. 18, no 48,‎ 1977, p. 4163-4165 (DOI 10.1016/S0040-4039(01)83455-9)
  9. (en) K.M. Nicholas et R. Pettit, « On the stability of α-(alkynyl)dicobalt hexacarbonyl carbonium ions », Journal of Organometallic Chemistry, vol. 44, no 1,‎ 1972, C21-C24 (DOI 10.1016/0022-328X(72)80037-8)
  10. Jacques Drouin, Introduction à la chimie organique : Les molécules organiques dans votre environnement. Usages, toxicité, synthèse et réactivité, Librairie du Cèdre, 1e éd. (ISBN 2-916346-00-7), p. 277
  11. (en) Wenzel E. Davidsohn et Malcolm C. Henry, « Organometallic Acetylenes of the Main Groups III-V », Chemical Reviews, vol. 67, no 1,‎ 1967, p. 73-106 (DOI 10.1021/cr60245a003)
  12. (en) Peter G. M. Wuts et Theodora W. Greene, Protective groups : in organic synthesis, Hoboken, Wiley,‎ 2007, 4e éd., 1082 p. (ISBN 9780471697541), p. 930-931
  13. (en) Peter G. M. Wuts et Theodora W. Greene, Protective groups : in organic synthesis, Hoboken, Wiley,‎ 2007, 4e éd., 1082 p. (ISBN 9780471697541), p. 927
  14. (en) Peter G. M. Wuts et Theodora W. Greene, Protective groups : in organic synthesis, Hoboken, Wiley,‎ 2007, 4e éd., 1082 p. (ISBN 9780471697541), p. 932