Fumarate de diméthyle

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Fumarate de diméthyle
Fumarate de diméthyle
Fumarate de diméthyle
Identification
Nom IUPAC Diméthyl (E)-butènedioate
No CAS 624-49-7
No EINECS 210-849-0
No RTECS EM6125000
PubChem 637568
SMILES
InChI
Apparence Solide blanc inodore
Propriétés chimiques
Formule brute C6H8O4  [Isomères]
Masse molaire[1] 144,1253 ± 0,0066 g/mol
C 50 %, H 5,59 %, O 44,4 %,
Propriétés physiques
fusion 102 à 106 °C [2]
ébullition 192 à 193 °C[2]
Masse volumique 1,37 g·cm-3, solide
Précautions
Directive 67/548/EEC[2]
Nocif
Xn



SGH[2]
SGH07 : Toxique, irritant, sensibilisant, narcotique
H312, H315, H317, H319, P280, P305+P351+P338,
Écotoxicologie
DL50 2 240 mg·kg-1 (rat) 1 250 mg·kg-1 (lapin)
Composés apparentés
Autres anions Fumarate de diéthyle, Maléate de diméthyle, Malonate de diméthyle, Adipate de diméthyle
Autres composés
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le fumarate de diméthyle ou diméthylfumarate ou DMFu (en anglais dimethyl fumarate ou DMF) est un ester de méthyle de l'acide fumarique. À température ambiante, il se présente en cristaux blancs légèrement odorants.

C'est un produit chimique fongicide (anti-moisissure) très allergisant (à la fois sensibilisant et irritant), notamment utilisé dans certains médicaments (médicament oral contre le psoriasis (Fumaderm ©) vendu en Europe (Allemagne, Suisse et Belgique) et dans des sachets incorporés dans des emballages ou « directement dans des canapés ou chaussures importés » [4] (et on ne peut exclure que des produits (cuir, rembourrage...) aient été traités, par pulvérisation par exemple lors de la fabrication, afin qu'ils ne moisissent pas durant leur stockage ou transport[4]), qui a provoqué plusieurs victimes (au moins 97 cas d’allergies cutanées suspectés, dont 28 confirmés en France en 2008 selon l'AFSSET et le ministère de la santé[5]). L’importation et la commercialisation de ces produits a depuis été temporairement interdite en France[6] et dans l'Union européenne (UE).

Réactions[modifier | modifier le code]

Le fumarate de diméthyle est un ester et un composé électrophile a,β-insaturé, qui suit des réactions caractéristiques de ces composés.
C'est aussi un diénophile dans la réaction de Diels-Alder, où la réactivité de sa liaison vinyldénique est renforcée par les deux groupements esters attracteurs d'électrons. Du fait de sa géométrie, le produit de la réaction de Diels-Alder a une configuration trans.

Utilisations[modifier | modifier le code]

En médecine[modifier | modifier le code]

Le fumarate de diméthyle est utilisé pour traiter le psoriasis, sans effet secondaire conséquent à long terme[7]. C'est une molécule lipophile, hautement mobile dans les tissus humains. Cependant, le fumarate de diméthyle étant un ester a,β-insaturé, il réagit rapidement selon la réaction de Michael avec le glutathione, un agent détoxifiant.

La molécule semble prometteuse dans la sclérose en plaques en diminuant le nombre de récidives et leur sévérité[8]. Elle agirait en étant protectrice sur les neurones vis-à-vis du stress oxydatif[9], par l'intermédiaire de la voie Nrf2[10]. Elle favoriserait également la formation des cellules dendritiques intervenant dans le système immunitaire[11].

Des tests chez le modèle souris ont été conduits dans le but de l'utiliser dans un traitement spécifique contre le cancer[12],[13].

Autres[modifier | modifier le code]

Il est aussi utilisé comme pesticide inhibant le développement des moisissures.

Risques[modifier | modifier le code]

Il a été démontré que le fumarate de diméthyle est un allergène sensibilisant à de très faibles concentrations, produisant des eczémas très prononcés et étendus, qu'il est difficile de traiter. Des concentrations aussi basses que 1 ppm peuvent conduire à des réactions allergiques[14]. Il n'existe que quelques allergènes aussi puissants[15].
Symptômes : dermatose allergique, caractérisée par des démangeaisons, éruptions cutanées allant jusqu'aux phlyctènes (cloques) et plus rarement œdème généralement centrés sur la zone de peau qui a été en contact (direct ou indirect) avec le produit (fauteuil, chaussures, vêtements, contenus de sachets fongicides...), troubles de la digestion (en cas d'ingestion). Des mécanismes d'irritation et de sensibilisation semblent conjointement expliquer ces symptômes. Le contact répété avec un objet contaminé conduit à une persistance ou aggravation des symptômes.
Des patients se sont plaint de symptômes persistants, même après disparition de la source de DMFu de leur environnement.

Problèmes de santé publique[modifier | modifier le code]

En Finlande et au Royaume-Uni[modifier | modifier le code]

Le risque que présente son caractère extrêmement allergène a été porté à l'attention du public lors de la série d'incidents dus à des « fauteuils empoisonnés », fabriqués par l'entreprise chinoise Linkwise qui contenaient à l'intérieur des sachets de fumarate de diméthyle pour inhiber les moisissures lors du stockage ou du transport[16],[17]. En Finlande, où les fauteuils étaient vendus depuis 2006-2007, une soixantaine d'utilisateurs ont été victimes de sérieuses éruptions cutanées[15]. Tapio Rantanen, un docteur finlandais, a identifié la cause comme étant une réaction allergique induite par le fumarate de diméthyle et son étude a fait la couverture du numéro de juillet du British Journal of Dermatology[14]. Au Royaume-Uni, des canapés vendus par les chaînes Argos, Land of Leather et Walmsley Furnishing contenant ce produit chimique ont causé une centaine de victimes[17],[15]. Tandis qu'Argos a retiré les canapés de ses magasins et contacté les acheteurs pour récupérer ceux qui avaient été vendus, Land of Leather a retiré les canapés sans prévenir les clients et Walmsley a affirmé avoir enlevé les sachets des canapés qu'ils ont vendu après la révélation du danger[17]. Cependant il apparaît que Walmsley a continué à vendre des canapés contenant les sachets après avoir été averti de leur dangerosité[17]. Un procès a été intenté contre Land of Leather et Walmsley et ils font actuellement face à une class action de 10 millions de livres sterling. Il leur est reproché leur gestion de l'incident. Ils ont rejoint le fabricant chinois Linkwise et nient le fait que leurs canapés sont liés aux blessures de leurs clients[18],[17]. Le danger a été révélé au public quand le programme Watchdog de la BBC a alerté les consommateurs[17],[18].

En France[modifier | modifier le code]

En France, des canapés et fauteuils également fabriqués par l'entreprise chinoise Linkwise et contenant du fumarate de diméthyle ont été vendus par l'enseigne d'ameublement Conforama. Ces fauteuils ou canapés « allergisants » auraient fait 128 victimes connues selon Claudette Lemoine, responsable du collectif Rouannez-Anna qui regroupe des victimes de toute la France. Ces victimes souffrent de pathologies diverses : brûlures, eczéma, affections respiratoires, perte de cheveux, douleurs musculaires. Les lots de fauteuil incriminés ont été retirés de la vente fin juin. Conforama a proposé entre 300 et 2 000 euros d'indemnisation par dossier[19].

Un arrêté paru dans le Journal Officiel du 10 décembre 2008 a interdit pour une durée d'un an la commercialisation des sièges et des articles chaussants contenant du fumarate de diméthyle[20],[21].

Suite à la série de graves problèmes de santé qui a touché les consommateurs de plusieurs pays européens (France, Finlande, Pologne, Royaume-Uni, Suède) l'Union européenne s'apprête à interdire l'utilisation du fumarate de diméthyle dans tous les biens de consommation[22]. L'utilisation du DMFu comme biocide était déjà interdite[23] dans la fabrication de biens dans l'UE mais jusqu'alors les fabricants des pays tiers pouvaient utiliser ce biocide non autorisé et exporter ensuite leurs produits vers l'UE[22].

  • Le 3 novembre 2008 : la direction générale de la Santé saisit le Comité de coordination de toxicovigilance (CCTV) afin qu'il évalue les risques liés à ce produit, pour étayer une éventuelle limitation ou interdiction de mise sur le marché[4]  ; Du 1er janvier 2008 au 10 janvier 2009, 134 signalements ont été recensés par l'InVS, le CCTV et leurs partenaires et dans 27 cas, « l'exposition a été confirmée de façon certaine »[4].
  • 4 décembre 2008 : un arrêté (publié le 10 décembre 2008) suspend l'autorisation de mise sur le marché de sièges et articles chaussants contenant du DMFu pour une durée de un an (renouvelable).
  • Mars 2009 Le CCTV rend son rapport[24].
  • 17 mars 2009 : L'UE interdit à partir du 1er mai 2009 la mise sur le marché des produits contenant du DMFu et impose le rappel des produits contaminés encore disponibles sur le marché pour une durée d'au moins un an (renouvelable), mais des patients se plaignent de la continuation des symptômes après enlèvement des objets contenant du DMFu[4].
  • Le 5 mai 2009, l’Agence française de sécurité sanitaire de l'environnement et du travail (Afsset) est saisie par les ministères chargés du travail et de la santé d'évaluer l'impact sanitaire de ce produit et de ses homologues. L'Afsset devait effectué des mesures dans les logements des personnes exposées à cette substance et qui, après le retrait des objets incriminés, continuent de souffrir, afin de vérifier s'il existe une rémanence du produit[4] .
    Le 15 avril 2009, l'AFSSET a engagé une procédure de restriction (dans le cadre du règlement européen REACH), visant à restreindre ou interdire la production, l'usage et la commercialisation du DMFu, les autres interdictions n'étant que transitoires.
  • 15 avril 2009 : l'Afsset a engagé une procédure de restriction dans le cadre du règlement REACh visant à l’interdiction de la mise sur le marché au niveau européen de produits contenant cette substance.
  • le 4 décembre 2009 : les premières investigations de l'AFSSET [25] faites dans 9 logements du Nord-Pas-de-Calais confirme la persistance de DMFu dans 4 logements[4] . Une seconde campagne d’investigations est en cours dans 5 logements du Sud de la France, a priori plus aérés. Sur ces bases, une étude toxicologique du DMFu et de substances homologues est prévue, pour des populations normales ou professionnelles exposées.
  • En 2012 le problème resurgit malgré l'interdiction, une fillette ayant dû être hospitalisée pour de graves lésions après avoir essayé des vêtements «made in China» reçus en cadeau[26]. Toutefois des analyses ultérieures n'ont pas confirmé la présence de dimétylfumarate dans les vêtements incriminés[27].

Au Canada[modifier | modifier le code]

Des réactions allergiques générées par des sofas contaminés ont aussi fait des victimes au Canada.
Des consommateurs qui ont subi d'importantes lésions cutanées après avoir acheté un fauteuil chinois ont récemment alerté Santé Canada. Un Montréalais a acheté un sofa et une causeuse en cuir fabriqués en Chine il y a cinq semaines. Au bout de quelques jours, il a vu sa peau virer au rouge. « C'est comme si j'avais eu un coup de soleil partout sur le corps, dit-il. Ça me piquait ». Une plaque rouge-brun de la grosseur d'une main et causant d'intenses démangeaisons est aussi apparue sur la jambe de sa conjointe. « Sa jambe semblait enflée. Et elle avait des boutons partout sur le corps».
Santé Canada reconnaît qu'un «petit nombre d'incidents impliquent des allergies dermatologiques, et des meubles ont été rapportés
 ». « Même si ces meubles proviennent de Chine, Santé Canada doit encore enquêter pour établir hors de tout doute les liens entre ces incidents », écrit l'organisme, qui dit «poursuivre ses enquêtes».
[réf. nécessaire]

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. a, b, c et d Dimethyl fumarate 97% chez Sigma-Aldrich.
  3. ESIS, « Result for CAS#: 624-49-7 » (ArchiveWikiwixArchive.isGoogleQue faire ?), Commission européenne, sur http://ecb.jrc.ec.europa.eu. Consulté le 20/01/2009
  4. a, b, c, d, e, f et g rapport Diméthylfumarate et homologues ; Phase d’investigations menée dans un contexte d’urgence ; Saisine no 2009/004 Rapport préliminaire relatif à la première campagne d’investigations menée dans des logements du Nord Pas-de-Calais, AFSSET, Nov. 2009, 63 pages
  5. Premier bilan sur les manifestations cutanées en lien possible avec une exposition au diméthylfumarate 23 mars 2009
  6. arrêté d’interdiction daté du 4 décembre 2008, signé par Luc Chatel, Jean-Louis Borloo et Eric Woerth et suivi d’une campagne de contrôles par la DGCCRF
  7. Hoefnagel JJ, Thio HB, Willemeze R, Bouwes Bavinck JN, Long-term safety aspects of systemic therapy with fumaric acid esters in severe psoriasis, Br J Dermatol, 2003;149:363-369
  8. Gold R, Kappos L, Arnold DL et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis, N Engl J Med, 2012;367:1098-1107
  9. Linker RA, Lee DH, Ryan S et al. Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation via activation of the Nrf2 antioxidant pathway, Brain, 2011;134:678-692
  10. Scannevin RH, Chollate S, Jung MY et al. Fumarates promote cytoprotection of central nervous system cells against oxidative stress via the Nrf2 pathway, J Pharmacol Exp Ther, 2012;341:274-284
  11. Ghoreschi K, Bruck J, Kellerer C et al. Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type II dendritic cells, J Exp Med, 2011;208:2291-2303
  12. Fumaric acid esters from Germany may offer help in severe psoriasis. | Internal Medicine News (novembre, 2005)
  13. BBC News Online | Health | Food extract boosts cancer drug
  14. a et b Rantanen, Tapio. The cause of the Chinese sofa/chair dermatitis epidemic is likely to be contact allergy to dimethylfumarate, a novel potent contact sensitizer. British Journal of Dermatology, Volume 159, Issue 1, Pages 218-221. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2008.08622.x
  15. a, b et c (fi) « Myrkkytuoli-ihottumien syy selvisi », YLE Uutiset, YLE,‎ 24-04-2008 (lire en ligne)
  16. http://www.thisisnottingham.co.uk/displayNode.jsp?nodeId=176452&command=displayContent&sourceNode=134483&contentPK=20867636&folderPk=78482&pNodeId=134462
  17. a, b, c, d, e et f This baby was burned red raw by a sofa giving off toxic fumes. As our investigation reveals, there are hundreds of other victims | Mail Online
  18. a et b BBC - Consumer - TV and radio - itchy sofas
  19. Les victimes des fauteuils allergènes de Conforama déçues après une rencontre avec la direction Lepoint.fr 21-11-2008
  20. Commercialisation interdite des produits avec fumarate de diméthyle 23-12-2008
  21. Arrêté du 4 décembre 2008 portant suspension de mise sur le marché des sièges et des articles chaussants contenant du fumarate de diméthyle JORF no 0287 10-12-2008
  22. a et b Consommation: L'UE va interdire le fumarate de diméthyle (DMF) dans les produits de consommation tels que les canapés et les chaussures europa.eu 29-01-2009
  23. Le DMFu ne figure pas dans la lise des biocides fongicides (ou autres) autorisés par la directive 98/8/CE pour les produits fabriqués en UE, y compris pour des préparations contenant du DMFu et destinées à une utilisation biocide. Cette directive a été partiellement transposée en droit français par l’ordonnance du 11 avril 2001 (Cf. articles L 522-1 à L 522-18 du Code de l’Environnement), puis décret (no 2004-187 du 26 février 2004 relatif à la mise sur le marché des produits biocides).
  24. Rapport toxicologique du CCTV, mars 2009
  25. « Phase d’investigations menée dans un contexte d’urgence »
  26. Une fillette hospitalisée après une allergie à des vêtements chinois 20minutes.fr 08-11-2012
  27. Allergie en Normandie : le vêtement mis hors de cause rtl.fr 15-11-2012