Dystrophie facio-scapulo-humérale

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Dystrophie facio-scapulo-humérale
Classification et ressources externes
CIM-10 G71.0
CIM-9 359.1
OMIM 158900

158901

DiseasesDB 7247
MedlinePlus 000707
eMedicine neuro/133 
MeSH D020391
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La dystrophie facio-scapulo-humérale, ou « myopathie facio-scapulo-humérale » ou « myopathie FSH » (FSHD en anglais) ou « myopathie de Landouzy-Dejerine », est une affection musculaire héréditaire liée à une anomalie située sur le chromosome 4. Actuellement, seules les thérapies physiques (type kinésithérapie, physiothérapie, kinésiologie...) sembleraient utiles comme traitement symptomatique.

Description clinique de la maladie[modifier | modifier le code]

La dystrophie facio-scapulo-humérale fut notamment décrite en 1884 par Louis Landouzy et Jules Dejerine : atteinte musculaire débutant généralement par la face, progressant à la ceinture scapulaire (muscles maintenant l'omoplate), ensuite aux bras, elle évolue en touchant les muscles abdominaux, les membres inférieurs ; elle peut affecter toute la musculature.

L'atteinte est au début marquée par son asymétrie.

L'âge d'apparition des symptômes se situe souvent à l'adolescence. Cependant, la maladie peut se déclarer à tout âge, de la première enfance jusqu'à 60 ans passés. Son évolution est généralement lente ou par paliers. Maladie familiale à transmission autosomique dominante, des cas sporadiques (sans antécédent familial) sont cependant identifiés dans 30 % des cas.

Symptômes additionnels[modifier | modifier le code]

Autres constatations cliniques[modifier | modifier le code]

  • Épisodes inflammatoires, douleurs, biopsies ou EMG montrant des éléments neurogènes ;
  • variabilité d'expression de la maladie due aux nombre de répétitions de D4Z4 en 4q35 envisagée.

Facteurs aggravants[modifier | modifier le code]

Réponse immunitaire possible (vaccination ou attaque virale : rage), variation hormonale (adolescence, grossesse, ménopause)[4].

Génétique[modifier | modifier le code]

Le diagnostic est possible pour 95 % des familles.

Localisation génétique[modifier | modifier le code]

FSHD1A : L'anomalie était en bout du chromosome 4 sur le bras long en 4q35 dans une région subissant un taux assez fort de réarrangements, c'est cette position en extrémité qui fait que cela a été si long et difficile. Découverte par C. Wijmenga en 1989 (Lancet)[réf. souhaitée].

FSHD1B : Des familles FSH ne sont pas liées au chromosome 4, une localisation est supputée sur le chromosome 15 par l'étude de 2 grandes familles (Mark Spers États-Unis)[réf. souhaitée].

La fin du chromosome 10 comporte la même structure que le 4, avec un motif de répétition qui ressemble à 98 % à D4Z4, on observe des échanges possibles entre ces parties terminales des chromosomes.

Défaut génétique[modifier | modifier le code]

En 1992, il est mis en évidence un défaut génétique en relation avec la maladie (faible nombre d'un motif de répétition nommé « D4Z4 »), mais il n'y a pas de gène affecté !

L'idée simple : un gène défectueux = une maladie génétique. Là, le problème est autre, on constate un défaut qui coïncide avec la maladie : au bout du chromosome 4, on observe le télomère puis une séquence de 3,3 kb qui est répétée de nombreuses fois, cette séquence est nommée D4Z4. Les patients FSH ont moins de 11 motifs, les personnes saines de 15 à plus de 100.

Premier lien avec la description clinique : il existe une corrélation statistique entre le faible nombre de motifs de répétition D4Z4 et la sévérité de la maladie ; en résumé, moins on a de motifs de répétition plus grand est le risque d'avoir une forme sévère.

Mécanisme génétique[modifier | modifier le code]

En 2002, deux publications (Cell, Rossella Tupler et Nature génétics S V D Maarel)[réf. nécessaire] confirment qu'il s'agit d'un problème de répression transcriptionnelle qui ne se fait sur les gènes situés en 4q35 et en amont. (hypothèse supposée depuis 1995). Ces deux publications montrent des éléments différents qui agissent sur la répression transcriptionnelle, l'une avec un ensemble protéique qui se fixe sur le motif de répétition D4Z4 et dont l'effet cumulatif nécessite plusieurs motifs de répétition (au moins une dizaine) pour que la maladie ne s'exprime pas, l'autre qu'il existe deux allèles distinctes 4qA et 4qB et qu'une comporte une séquence effectuant indépendamment la répression transcriptionnelle (du premier mécanisme démontré) ou encore sur l'autre allèle un mécanisme plus subtil.

D'autres facteurs peuvent aussi intervenir : comme le rôle du télomère, nous savons que le télomère est impliqué dans le vieillissement, et agir aussi sur la répression transcriptionnelle.

Quels gènes sont concernés ?[modifier | modifier le code]

Les gènes candidats FSHD :

  • FRG1, rôle dans l’épissage ;
  • FRG2, situé à proximité de D4Z4, serait sur-exprimé dans la FSHD, mais ce gène ne semble pas pour autant responsable puisque plusieurs familles FSH qui ont des grandes délétions proximales ont aussi perdu ce gène et développent une FSH tout à fait classiquement ;
  • ANT1, adenosine nucleotid translocator, protéine située dans la membrane de la mitochondrie, permet la conversion de l’ADP en ATP et lie ainsi la production d’ATP à l’intérieur de la mitochondrie et la consommation d’ATP à l’extérieur de la mitochondrie. Cette protéine joue également un rôle dans le pore de transition de perméabilité de la mitochondrie impliqué dans l’apoptose ;
  • dans D4Z4, un gène DUX4 est potentiellement exprimé. C'est sur ce gène que se concentrent les chercheurs actuellement[5] ;
  • Dux4C et TUBB4Q, sans avoir prouvé leur sur-expression sont aussi éliminés dans le lien causal par ces familles qui présentent de grandes délétions ;
  • ALP son rôle avait été exclu ;
  • FAT1 (Françoise Helmbacher (Marseille, France) au congrès Myology 2011)[réf. insuffisante]

Les autres gènes du chromosome 4, situés en amont sont aussi susceptibles de participer au développement de la pathologie, néanmoins on suppose que des interactions directes peuvent exister avec d’autres chromosomes.

Les gènes extrêmes sont fortement sur-exprimés et plus on remonte vers le centre, plus ce dérèglement s'atténue. La pathologie est la conséquence de cette sur-expression primitive de ces gènes, qui entraîne ensuite tout un système de compensations se manifestant par des expressions ou sous expressions génétiques secondaires. Déjà, des gènes sont supposés avoir un rôle clef et déterminants dont ANT1 qui régit l'apport énergétique à la cellule mais aussi qui commande l'action des caspases dans l'apoptose (suicide cellulaire). Ce gène, sur-exprimé, conduit à la mort cellulaire, mais sous-exprimé il devient un facteur cancérigène, car des cellules déviantes ne peuvent plus se suicider et prolifèrent en donnant lieu à des cancers. L'étude de moyens de contrôle sur l'expression de ce gène ANT1 est donc particulièrement intéressante.

Histologie[modifier | modifier le code]

Protéomique[modifier | modifier le code]

  • Observations histologiques qui enfin sembleraient montrer quelque chose de spécifique à la FSH. De plus en microscopie électronique, l’écart entre les myofibriles et le sarcolemme est de 5 fois la normale[6] ;
  • la protéine ANT 1 est située dans la membrane mitochondriale et permet le passage du flux d’ADP/ATP. Sa sur-expression est susceptible d’accélérer le fonctionnement mitochondrial et de produire davantage d’espèces oxydantes (ROS). On constate un stress oxydatif comme un des premiers événements de la pathologie[7].

Modèle animal[modifier | modifier le code]

Aucun modèle animal n'est exploitable pour l'instant :

  • le modèle murin FRG1 ne répond que très partiellement à la problématique. Il n'est donc pas validé ;
  • le modèle murin PITX1 est dans le même cas[8][réf. insuffisante].

La création et l’étude de modèles animaux sur-exprimant ces gènes individuellement fournit/fournira la compréhension du rôle de ces gènes, des pistes pour les moduler.

Essais en cours[modifier | modifier le code]

  • Albutérol/Salbutamol (plusieurs études, dont France, États-Unis, Pays-Bas) ;
  • prednisone : ouvert (États-Unis, Tawil 1997) 8 patients sur 12 semaines ;
  • créatine : randomisé, double aveugle, cross-over, 12 patients sur 8 semaines, par Walker en 2000 ;
  • créatine (Liverpool, Grand-Bretagne, Dr Kemp, 2006) ;
  • diltiazem (États-Unis, Dr Kissel, 2006) ;
  • supplémentation en acide folique et méthionine (Pays-Bas, 2006) ;
  • inhibiteur de la myostatine M029 États-Unis (en cours et concerne aussi d’autres pathologies) ;
  • effets d'une supplémentation en antioxydants chez des patients FSHD, à Montpellier ;
  • autogreffe cellulaire, injections de myoblastes (en cours, C. Desnuelle, France).

Dans la dystrophie FSH, les cellules ne se multiplient pas correctement, l'aspect de la culture ressemble à des cellules musculaires normales auxquelles on rajoute un stress oxydatif chimique. Ce qui indique un stress oxydatif endogène, c'est-à-dire un stress oxydatif provoqué par la cellule elle-même. Les cellules poussent vite au départ, puis cela se ralentit très fortement comme si on avait épuisé le potentiel de réplication : on parle de sénescence réplicative. Le dosage de certains ordres biochimiques (myo D, interféron béta ???) laisse supposer une activation précoce du programme myogénique.

Aucun essai thérapeutique n’a encore eu de résultat tangible. Cependant, plusieurs articles publiés à l’automne 2011 ouvrent la voie vers un possible traitement par « silençage de gène ».

Le laboratoire du Dr Gabellini (Milan, Italie)[9] et celui du Dr Harper (Ohio, États-Unis)[10] décrivent l’usage d'ARN interférent pour supprimer l’expression du gène FRG1 sur des souris sur-exprimant ce gène.

Le laboratoire du Dr Belayew (Mons, Belgique) décrit également une méthode de silençage par ARN interférant mais cette fois du gène DUX4 sur des cellules in vitro[11].

Les études portant sur le silençage de FRG1 se trompent peut-être de cible, puisque la communauté scientifique semble s'accorder sur le rôle de DUX4 dans la myopathie FSH, mais elles ont le mérite de montrer que la méthode de silençage de gène par ARN interférent fonctionne, et elle peut s'appliquer à d'autres gènes, et même d'autres maladies génétiques à transmission autosomique dominante [12].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. (en) « Cochlear function in facioscapulohumeral muscular dystrophy » Otol Neurotol. 2007 Jan;28(1):7-10
  2. « Dysphagia in facioscapulohumeral muscular dystrophy » Neurology juin 2006 27;66(12):1926-8
  3. (en) « Facioscapulohumeral muscular dystrophy and occurrence of heart arrhythmia » Eur Neurol. 2006;56(1):1-5.
  4. (en) « Pregnancy and birth outcomes in women with facioscapulohumeral muscular dystrophy » Neurology novembre 2006;67(10):1887-9.
  5. (en) van der Maarel « A Unifying Genetic Model for Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy »
  6. (en) Reed P, Porter NC, Strong J, Pumplin DW, Corse AM, Luther PW, Flanigan KM, Bloch RJ. « Sarcolemmal reorganization in facioscapulohumeral muscular dystrophy » Ann Neurol. 2006;59(2):289-97. PMID 16437580
  7. (en)« RAGE-NF-kappaB pathway activation in response to oxidative stress in facioscapulohumeral muscular dystrophy » Acta Neurol Scand. 2007;115(2):115-21.
  8. (en) Yi-Wen Chen « Characterization of a tet-repressible muscle-specific Pitx1 transgenic mouse model as an animal model of FSHD »
  9. (en), Gabellini « AAV6-mediated Systemic shRNA Delivery Reverses Disease in a Mouse Model of FSHD »
  10. (en) Harper « RNA interference improves myopathic phenotypes in mice over-expressing FSHD region gene 1 (FRG1) » PMID 21730972
  11. (en), Belayew « The FSHD Atrophic Myotube Phenotype Is Caused by DUX4 Expression »
  12. (en)« Experimental Therapy is Effective in an FSHD Mouse Model, but is it the Right Target? »

Liens externes[modifier | modifier le code]