Dyskératose congénitale

Un article de Wikipédia, l'encyclopédie libre.
Aller à : navigation, rechercher

La Dyskératose congénitale (DKC), aussi appelée syndrome de Zinsser-Engman-Cole[1],[2], est un trouble congénital rare et progressif qui à certains égards, ressemble à un vieillissement prématuré (semblable à la progeria). La maladie affecte principalement le système tégumentaire (ie, la peau, les phanères et le système de défense du corps contre les dommages), avec une conséquence majeure étant les anomalies de la moelle osseuse.

Caractéristiques[modifier | modifier le code]

La DKC peut être caractérisée par plusieurs symptômes :

  • vieillissement prématuré ;
  • pigmentation cutanée, dystrophie des ongles, leucoplasie de la muqueuse buccale ;
  • larmoiement continu du à une atrésie des voies lacrymales ;
  • souvent thrombocytopénie, anémie ;
  • atrophie testiculaire chez les porteurs masculins ;
  • prédisposition au cancer.

Plusieurs de ces symptômes sont caractéristiques de la progéria, et les porteurs des formes les plus graves de la maladie ont souvent une durée de vie considérablement raccourcie.

Caractéristiques cliniques[modifier | modifier le code]

Âge : Les caractéristiques cutanéo-muqueuses de la DKC se développent généralement entre 5 ans et 15 ans. L'âge médian d'apparition de la cytopénie périphérique est de 10 ans.

Sexe : Le sex-ratio hommes-femmes est d'environ 3/1.

Physique : la triade, hyperpigmentation réticulée de la peau, aspect vernissé ou dystrophique et leucopénie caractérise la DKC. Le syndrome est cliniquement hétérogène, et en plus du diagnostic fondé sur les fonctions cutanéo-muqueuses et l'insuffisance de la moelle osseuse, les personnes touchées peuvent avoir une variété d'autres caractéristiques cliniques.

Manifestations cutanées : le premier constat est la pigmentation anormale de la peau, avec des macules hyperpigmentées ou hypopigmentées dans un motif tacheté ou réticulé. La pigmentation réticulée survient chez environ 90 % des patients. Des changements de type Poikilodermatose avec atrophie et télangiectasie sont monnaie courante. La présentation cutanée peut cliniquement et histologiquement ressembler maladie du greffon contre l'hôte. La répartition typique implique les zones exposées au soleil, y compris la partie supérieure du tronc, du cou et du visage. D'autres symptômes cutanés peuvent comprendre l'alopécie du cuir chevelu, des sourcils et des cils et un vieillissement prématuré de la chevelure; hyperhidrose; hyperkératose des paumes et des plantes, et adermatoglyphia (perte de crêtes dermiques sur les doigts et les orteils = perte des empreintes digitales).

Ongles : la dystrophie des ongles est observée chez environ 90 % des patients, avec la participation d'ongle qui précède souvent l'implication de l'ongle. Cette dystrophie unguéale progressive commence par diviser les sillons. Atrophie progressive, amincissement, ptérygion, et la distorsion éventuelle dans de petits clous, rudimentaires ou absents.

Résultats des muqueuses : leucoplasie des muqueuses se produit dans environ 80 % des patients et implique généralement la muqueuse buccale, de la langue et de l'oropharynx. La leucoplasie peut devenir verruqueux, et une ulcération peut se produire. Les patients peuvent également avoir une augmentation de la prévalence et de la sévérité de la maladie parodontale.

D'autres sites muqueux peuvent être impliqués (par exemple: œsophage, méat urétral, gland, canal lacrymal, conjonctives, vagin, anus). Une constriction et une sténose peuvent se produire sur ces sites, avec le développement ultérieur de dysphagie, dysurie, phimosis, et larmoiement.

  • insuffisance de la moelle osseuse: environ 90 % des malades ont une cytopénie périphérique d'une ou plusieurs lignées. Dans certains cas, il s'agit de la première manifestation, avec un âge médian de survenue de 10 ans. L'insuffisance de la moelle osseuse est une cause majeure de mortalité, avec environ 70 % des décès liés à des saignements et des infections opportunistes en raison de l'insuffisance des cellules hématopoïétiques.
  • Les complications pulmonaires: environ 20 % des personnes atteintes de DKC développent des complications pulmonaires, y compris la fibrose et des anomalies des vaisseaux pulmonaires. Il est recommandé que les patients DKC éviter de prendre des médicaments à toxicité pulmonaire (par exemple, le Bisulfan (r)) et qu'ils doivent tenir leurs poumons à l'abri de rayonnement au cours de BMT.
  • Augmentation du risque de complications malignes : ces patients ont une prévalence accrue des néoplasmes malins muqueux, le carcinome épidermoïde notamment de la bouche, du nasopharynx, de l'œsophage, du rectum, du vagin ou du col utérin.

Elles se produisent souvent sur les sites de leucoplasie. La prévalence du carcinome épidermoïde de la peau est également augmentée.

Autres tumeurs malignes rapportées comprennent : le lymphome de Hodgkin, un adénocarcinome du tractus gastro-intestinal, et le carcinome des bronches et du larynx. La malignité tend à se développer dans la troisième décennie de la vie.

Conséquences sur le système nerveux : ces patients peuvent avoir des difficultés d'apprentissage et un retard mental.

Conséquences sur le système ophtalmique : la DKC peut être associée à une conjonctivite, une blépharite et un pterygium. Sténose du canal lacrymal avec larmoiement (ie, un larmoiement excessif) survient chez environ 80 % des patients.

Observations relatives au système squelettique : Les patients peuvent avoir une hypoplasie mandibulaire, l'ostéoporose, la nécrose avasculaire, et la scoliose.

Conséquences sur le système gastro-intestinales : Il peut s'agir de toiles oesophagiennes, hépatosplénomégalie, entéropathie et la cirrhose.

Conséquences sur le système génito-urinaire : testicules hypospasiques, hypospadias, et sténose urétrale sont souvent signalés.

Conséquences pour les femmes porteuses : les porteuses féminines de la DKC peuvent présenter des caractéristiques cliniques subtiles. Une étude a montré que 3 des 20 femmes porteuses présentaient des caractéristiques cliniques qui ont inclus un seul clou dystrophique, de l'hypopigmentation ou une leucopénie modérées.

Physiopathologie[modifier | modifier le code]

Bien que la pathologie exacte de la maladie ne soit pas encore entièrement comprise, la plupart des preuves indiquent principalement un trouble dans la maintenance des télomères. [3] Plus précisément, la maladie est liée à une ou plusieurs mutations qui affectent directement ou indirectement les télomérases composant l'ARN (TERC).

La télomérase est une transcriptase inverse qui maintient une séquence répétée spécifique de l'ADN, le télomère, lors du développement. Les télomères sont placés par la télomérase sur les deux extrémités des chromosomes linéaires en tant que moyen pour protéger l'ADN linéaire à partir des formes générales de dommage chimique et pour corriger lefin raccourcissement chromosomique qui survient pendant la réplication normale de l'ADN. [4] Ce raccourcissement de l'extrémité est le résultat des ADN polymérases des eucaryotes possédant pas de mécanisme pour synthétiser les derniers nucléotides présents sur la fin du "brin tardif" de l'ADN double brin. ADN polymérase ne peut synthétiser un nouvel ADN à partir d'un vieux brin d'ADN dans la direction 5'→ 3 '. Étant donné que l'ADN comporte deux brins qui sont complémentaires, un des brins doit être 5'→ 3 ', tandis que l'autre est 3'→ 5'. Cette incapacité à synthétiser dans le 3'→ 5 'directivité est compensé par l'utilisation de fragments d'Okazaki, de petits morceaux d'ADN qui sont synthétisées 5'→ 3 'à partir de la 3'→ 5' comme la reproduction se déplace de la fourche. Comme l'ADN polymérase nécessite amorces d'ARN de liaison à l'ADN afin de commencer la réplication, chaque fragment d'Okazaki est donc précédée d'une amorce d'ARN sur le brin en cours de synthèse. Lorsque l'extrémité du chromosome est atteinte, l'amorce finale ARN est placée sur la région de nucléotides, et elle est inévitablement éliminée. Malheureusement, une fois l'amorce retirée, l'ADN polymérase est incapable de synthétiser les bases restantes. [4] [5]

Il a été démontré que les personnes souffrant de DKC ont une réduction des niveaux TERC affectant toujours la fonction normale de la télomérase qui maintient ces télomères. [3] [6] [7] Avec des niveaux TERC vers le bas, le maintien des télomères au cours du développement en souffre. Chez l'homme, la télomérase est inactive dans la plupart des types de cellules après le développement précoce (sauf dans des cas extrêmes, comme le cancer). [8] Ainsi, si la télomérase n'est pas en mesure d'influer efficacement l'ADN dans le début de la vie, l'instabilité chromosomique devient une tombe possibilité chez les individus beaucoup plus tôt que prévu. [citation nécessaire]

Une étude montre que les défauts de prolifération dans la peau des kératinocytes sont corrigées par l'expression de la transcriptase inverse de la télomérase, TERT, ou par l'activation de la télomérase endogène à travers l'expression du virus du papillome E6/E7 ou la télomérase ARN composant, TERC. Experimental Dermatology 2010; 19: 279-288 [9]

Génétique[modifier | modifier le code]

Parmi les composants de l'ARN de la télomérase (TERC), est d'une importance clé la boîte H / ACA domaine. Ce domaine H / ACA est responsable de la maturation et de la stabilité de TERC et donc de la télomérase dans son ensemble. Le mammifère H / ACA ribonucléoprotéique contient quatre sous-unités protéiques : dyskérine, GAR1, NOP10 et Nhp2 mutations dans NOP10, [6] Nhp2 [10] et dyskerin1 [7] ont tous été démontré que conduire à des symptômes DKC-like.

Forme autosomique récessive[modifier | modifier le code]

Le phénotype réel des individus DKC peut dépendre d'une protéine qui a subi une mutation. Un cas documenté de mutation autosomique récessive [6] dans une famille porteuse de DKC ont été trouvés dans NOP10. En particulier, la mutation est un changement de base à partir de la cytosine en thymine dans une région hautement conservée de la séquence NOP10. Cette mutation sur le chromosome 15, se traduit par un acide aminé changement de l'arginine pour le tryptophane. Les personnes homozygotes récessifs montrent des symptômes de dyskératose congénitale dans son intégralité. Par rapport à des cas appariés selon l'âge d'individus sains, ceux qui souffrent de DKC ont des télomères d'une longueur beaucoup plus courte. En outre, les hétérozygotes, ceux qui ont une normale allèle et un codage de la maladie, montrent également des télomères relativement raccourcies. La cause de ce fait a été déterminée comme étant une réduction des niveaux TERC à ceux qui ont la mutation NOP10. Avec des niveaux de TERC plus bas, le maintien des télomères, en particulier dans le développement, serait présumé souffrir en conséquence. Cela conduirait à un raccourcissement des télomères décrits. [6]

Les mutations Nhp2 sont similaires dans la caractérisation de NOP10. Ces mutations sont également autosomique récessive avec trois spécifiques polymorphismes de nucléotides simples reconnus qui se traduisent par dyskératose congénitale. En outre, comme NOP10, les personnes atteintes de ces Nhp2 mutations ont une réduction de la quantité d'un composant ARN de la télomérase (TERC) de présent dans la cellule. Encore une fois, on peut présumer que la réduction des résultats TERC dans le maintien des télomères aberrant et ainsi raccourcir les télomères. Ceux homozygote récessif des mutations dans Nhp2 ne montrent des télomères plus courts par rapport à appariés selon l'âge des individus normaux. [10]

Forme liée à l'X[modifier | modifier le code]

La meilleure forme caractérisée de dyskératose congénitale est le résultat d'une ou plusieurs mutations dans le bras long du chromosome X dans le gène DKC1. [3] [7] Il en résulte une forme récessive liée à l'X de la maladie dans laquelle la protéine majeure affecté est la dyskérine.

Parmi les cinq mutations décrites par Heiss et collègues dans la revue Nature Genetics, [7] quatre étaient des polymorphismes de nucléotides simples, toutes résultant de la variation de très acides aminés conservés. Un cas était une délétion en phase résultant en la perte d'une leucine résidus, également conservé chez les mammifères. Dans trois de ces cas, les acides aminés spécifiques affectées (phénylalanine, proline, glycine) se trouvent dans le même locus chez les humains comme ils sont dans la levure (S. cerevisiae) et le rat brun (R. norvegicus). [7] Cette établit la conservation de l'ordre et l'importance de dyskérine parmi les eucaryotes. La nature pertinente tout au long de la plupart des espèces dyskérine est de catalyser la post-transcriptionnelle pseudouridylation critère de uridines trouvés à ARN non-codants, telles que l'ARN ribosomique (ARNr). Le CBF5, l'analogue de la levure pour la dyskérine humaine, est en effet connue pour être associée avec le traitement et la maturation des ARNr. [3] Chez l'homme, ce rôle peut être attribué à dyskérine. [7] Ainsi, la forme liée à l'X de cette maladie provient de questions spécifiques liées à l'ARNr dysfonctionnel et peut constituer un phénotype grave. Chez les vertébrés, par opposition aux eucaryotes unicellulaires, dyskérine est un élément clé de la composante ARN de la télomérase (TERC) sous la forme du motif H / ACA. [8] Cette variété liée à l'X, comme les mutations NOP10 et Nhp2, montre des télomères raccourcis en raison de concentrations de TERC inférieure.

Forme autosomique dominante[modifier | modifier le code]

Les preuves de l'importance du domaine H / ACA dans la télomérase humaine est abondante. Au moins une étude [11] a montré que ces mutations affectent l'activité de la télomérase en affectant négativement l'assemblage pré-RNP et de la maturation de l'ARN de la télomérase humaine. Néanmoins, les mutations qui affectent directement les composants de la télomérase ARN n'existeraient probablement et devraient aussi causer des symptômes de vieillissement prématuré ou DKC-like. En effet, trois familles avec des mutations dans le gène TERC humaine ont été étudiés avec des résultats intrigants. [3] Dans deux de ces familles, deux polymorphismes nucléotidiques simples propres à la famille étaient présents tandis que dans l'autre, il persistait une suppression à grande échelle (821 de base des paires d'ADN) sur le chromosome 3, qui comprend 74 bases codant pour une partie du domaine H / ACA. Ces trois mutations différentes aboutissent à une forme légère de dyskératose congénitale qui suit uniquement un modèle de transmission autosomique dominant. Vieillissement prématuré, la perte dentaire précoce, la prédisposition au cancer de la peau, ainsi que le raccourcissement de la longueur des télomères continuent d'être caractéristique de cette maladie.

Prédisposition au cancer[modifier | modifier le code]

La susceptibilité au cancer semble contre-intuitif, car dans de nombreux cancers connus, la réactivation de la télomérase est en fait une étape nécessaire pour une tumeur maligne à évoluer (Voir la discussion ici). Dans une maladie où la télomérase est touchée, il ne semble pas que le cancer soit une complication résultante. Les auteurs notent la nature paradoxale de cette prédisposition au cancer chez les personnes qui ne semblent pas avoir l'un des composants requis pour les lésions cancéreuses. Il est possible [3] qu'avec la réduction des télomères, les chromosomes vont probablement être fixés à leurs extrémités par des chromosomes non-homologue et rejoindre la voie (NHEJ). S'il s'agissait d'un événement assez commun, la malignité même sans télomérase fonctionnelle semble probable.

Thérapeutique potentielle[modifier | modifier le code]

Des recherches récentes ont utilisé des cellules souches pluripotentes induites pour étudier les mécanismes de la maladie chez l'homme, et découvrir que la reprogrammation de cellules somatiques restaure rallongement des télomères dans les cellules de la dyskératose congénitale (DKC) malgré les lésions génétiques qui affectent la télomérase. Les cellules reprogrammées de la DKC ont réussi à surmonter une limitation critique des niveaux TERC et la fonction restaurée (maintien des télomères et auto-renouvèlement). Autre thérapeutique, des méthodes visant à augmenter l'expression TERC pourrait s'avérer bénéfique dans la DKC. [12]

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Références[modifier | modifier le code]

  1. Héritage mendélien chez l'Homme 305000 (en)
  2. James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. (10th ed.). Saunders. ISBN 0-7216-2921-0.

3. Vulliamy T, Marrone A, F Goldman, et alii. (Septembre 2001) "Le composant ARN de la télomérase muté à transmission autosomique dominante de la dyskératose congénitale." Nature 413 (6854): 432-435 DOI : 10.1038/35096585. PMID 11574891.

4. B Greider, CW. (Mai 1996). "Régulation de la longueur des télomères." In "Annu. Rev Biochimie 65": 337-365 doi : 10.1146/annurev. bi.65.070196.002005 url_ver = Z39.88-2003. PMID 8811183.

5. Wason, James, et alii (2004). In "Biologie moléculaire du gène. 5e éd." Annu. Rev Biochem (San Francisco: Pearson Education, Inc.).

6. "Walne A.J, Vulliamy T, Marrone A, et alii". (Juillet 2007) "Hétérogénéité génétique autosomique récessive dans la dyskératose congénitale avec un sous-type du à des mutations dans le NOP10 des protéines associées à la télomérase." Hum Mol Genet 16 (13): 1619-1629 doi : 10.1093/hmg/ddm111 . PMC 2882227. PMID 17507419.

7. "Heiss NS, Chevalier SW, Vulliamy TJ, et alii." (Mai 1998). "La dyskératose congénitale liée à l'X est causée par des mutations dans un gène hautement codant des fonctions nucléolaires putatifs.". Nat. Genet 19 (1): 32-38. doi : 10.1038/ng0598-32 . PMID 9590285.

8. Wong J, K Collins (Octobre 2006) "Le niveau de la télomérase limite le maintien des télomères de l'ARN dans dyskératose congénitale liée à l'X." Genes Dev 20 (20): 2848-2858 doi : 10.1101/gad.1476206. PMC 1619937. PMID 17015423.

9. Gourronc, FA, Robertson, MM, Herrig, AK, Lansdorp, PM, Goldman, FD et Klingelhutz, AJ (2010), "Les défauts des kératinocytes dans la dyskératose congénitale sont corrigés par l'expression de la transcriptase inverse de la télomérase, TERT, ou par l'activation de la télomérase endogène à travers l'expression de E6/E7 papillomavirus ou le composant ARN de la télomérase, TERC. In "Experimental Dermatology", 19: 279-288. doi : 10.1111/j.1600-0625.2009.00916.x

10. B. Vulliamy T, R Beswick, Kirwan M et alii (Juin 2008) "Les mutations dans le composant Nhp2 de la télomérase provoquent le syndrome de vieillissement prématuré de la dyskératose congénitale." Proc National Acad Sciences USA 105 (23):. 8073-8. doi : 10.1073/pnas.0800042105. PMC 2430361 . PMID 18523010.

11. Trahan C, Dragon F (Février 2009) "Mutations de la dyskératose congénitale dans le domaine H / ACA de l'ARN." ARN 15 (2):.. 235 à 43 doi : 10,1261 / rna.1354009. PMC 2648702. PMID 19095616.

12. Agarwal et alii (2010) : "Allongement des télomères dans les cellules souches pluripotentes induites à partir de patients atteints de dyskératose congénitale." >gVirt_NP_NN_NNPS< In Nature 464: 292-296. doi : 10.1038/nature08792. PMID 20164838.

Sources[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]