Condensation de Knoevenagel

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La condensation de Knoevenagel est une réaction de chimie organique dans laquelle un composé carbonylé réagit avec un équivalent de carbanion en présence d'une base faible pour former un composé carbonylé α,β-insaturé ou un composé apparenté après élimination d'une molécule d'eau.

KnoevenagelGeneral.png

Avec Z un groupe électroattracteur, de type carbonyle, acide carboxylique, nitrile, ester, amide, phosphate, etc.

Historique[modifier | modifier le code]

En 1894, Emil Knoevenagel découvre que la réaction entre le formaldéhyde et le malonate de diéthyle en présence de diéthylamine mène à la formation de l'adduit bis[1]. En 1896, il réussit à produire de l'acétoacétate d'éthylbenzylidène en faisant réagir du benzaldéhyde avec de l'acétoacétate d'éthyle[1].

Mécanisme[modifier | modifier le code]

Le mécanisme est différent selon que la base ajoutée est une amine tertiaire d'une part, une amine primaire ou secondaire d'autre part[1].

Mécanisme de Hann-Lapworth[modifier | modifier le code]

Le mécanisme est similaire à celui d'une condensation aldolique, l'amine tertiaire jouant le rôle de base en captant le proton en alpha des groupes électroattracteurs[1].

Mécanisme avec une amine secondaire ou primaire[modifier | modifier le code]

Dans ce cas, l'amine réalise une addition nucléophile sur le composé carbonylé, conduisant après élimination d'un ion hydroxyde à un intermédiaire iminium qui est lui-même la cible d'une addition nucléophile menant aux produits[1].

Utilisation[modifier | modifier le code]

La condensation de Knoevenagel est une étape importante de la synthèse de la luméfantrine, un principe actif anti-malaria qui entre dans la composition du coartem[2].

Dernière étape de la synthèse de la lumefantrine.

La synthèse du gaz CS comporte également une étape de condensation de Knoevenagel suivie de la réaction de la base avec l'adduit[3].

KnoevenagelApplic.png

Variantes[modifier | modifier le code]

Modification de Doebner[modifier | modifier le code]

Dans la modification de Doebner[4] de la condensation de Knoevenagel, l'équivalent de carbanion est l'acide malonique. Le produit initial peut alors subir une décarboxylation. La base employée est généralement la pyridine.

La modification de Doebner de la condensation de Knoevenagel. L'acroléine et l'acide malonique réagissent en présence de pyridine pour donner l'acide trans-2,4-pentadiénoïque après avoir éliminé une molécule de dioxyde de carbone.

Réaction de Weiss-Cook[modifier | modifier le code]

La réaction de Weiss-Cook est la synthèse d'une cis-bicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione à partir d'un diester dérivé de l'acétone et d'une 1,2-dicétone. Le mécanisme de cette réaction est semblable à celui de la condensation de Knoevenagel[5].

Weiss–Cook reaction.png

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. a, b, c, d et e (en) L. Kürti et B. Czakó, Strategic applications of organic named reactions in organic synthesis, Academic Press,‎ 2005, 810 p. (ISBN 9780124297852, présentation en ligne), p. 242-243.
  2. (en) U. Beutler, P. C. Fuenfschilling et al., « An Improved Manufacturing Process for the Antimalaria Drug Coartem. Part II », Org. Process Res. Dev., vol. 11, no 3,‎ 2007, p. 341-345 (ISSN 1083-6160, DOI 10.1021/op060244p).
  3. (en) A. Dandia, P. Sarawgia et al., « Mild and ecofriendly tandem synthesis of 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidines in aqueous medium », ARKIVOC, no 16,‎ 2006, p. 83-92 (ISSN 1551-7004, lire en ligne).
  4. (de) O. Doebner, « Ueber die der Sorbinsäure homologen, ungesättigten Säuren mit zwei Doppelbindungen », Ber. Dtsch. Chem. Ges., vol. 35, no 1,‎ 1902, p. 1136-1147 (ISSN 0365-9496, DOI 10.1002/cber.190203501187).
  5. (en) U. Weiss et J. M. Edwards, « A one-step synthesis of ketonic compounds of the pentalane, [3,3,3]- and [4,3,3]-propellane series », Tetrahedron Lett., vol. 9, no 47,‎ 1968, p. 4885-4887 (ISSN 0040-4039, DOI 10.1016/S0040-4039(00)72784-5).