Chromosome de Philadelphie

Un article de Wikipédia, l'encyclopédie libre.
Aller à : navigation, rechercher
Page d'aide sur l'homonymie Pour les articles homonymes, voir PH (homonymie) et Philadelphie (homonymie).
Chromosome de Philadelphie
Classification et ressources externes
Bcrablmet.jpg
Cellule en métaphase, positive pour le réarrangement bcr/abl détectable en hybridation in situ en fluorescence (technique FISH).
CIM-10 C92.1
CIM-9 205.1
ICD-O : 9875/3
MeSH D010677
Wikipédia ne donne pas de conseils médicaux Mise en garde médicale
Caryotype partiel montrant les chromosome 9 et 22, ainsi que la translocation t(9;22)(q34;q11.2). Les chromosomes 9 et 22 normaux sont à gauche, tandis que les dérivés anormaux figurent à droite. Le chromosome 22 dérivé est aussi connu sous le nom de chromosome de Philadelphie.

Le chromosome de Philadelphie ou translocation de Philadelphie est une anomalie chromosomique spécifique qui est associée à la leucémie myéloïde chronique (LMC). Aussi nommée t(9;22)(q34;q11), selon la nomenclature ISCN, le chromosome de Philadelphie est le résultat d’une translocation réciproque (ou un échange de matériel génétique) entre les chromosomes 9 et 22 aboutissant à la fusion des gènes BRC et ABL, ce qui forme le gène chimère BRC-ABL créant ainsi une mutation de l’oncogène ABL.

Cette anomalie a été décrite en 1960 par Peter Nowell (Université de Pennsylvanie) et David Hungerford (Fox Chase Cancer Center's Institute for Cancer Research). En 1973, Janet D. Rowley de l'Université de Chicago identifia les mécanismes aboutissant au chromosome de Philadelphie.

La recherche de cette translocation par des techniques de cytogénétique et/ou de génétique moléculaire est désormais utilisée pour confirmer un diagnostic de LMC, et tout au long du suivi de la pathologie pour quantifier la maladie résiduelle et détecter une éventuelle rechute. Approximativement 90 % des personnes ayant développé la maladie sont porteuses de cette anomalie chromosomique. Chez 5 % des patients, le chromosome de Philadelphie est absent et l'anomalie à l'origine de la formation de la protéine de fusion bcr-abl est cryptique (non visible au caryotype) ou fait intervenir d'autres partenaires chromosomiques dans une translocation variante de la translocation classique. Les 5 % restant présentent une forme atypique de LMC, sans chromosome de Philadelphie et sans fusion bcr-abl, du moins au départ de la maladie.

Les techniques de cytogénétique (caryotype et hybridation in situ en fluorescence) permettent désormais d'examiner avec précision les anomalies génétiques au niveau cellulaire. Elles sont toutefois complétées par des techniques de biologie moléculaire (PCR) qui augmentent la limite détection du réarrangement bcr-abl (détection de taux extrêmement faible), mais ne permettent pas d'étude globale du génome. Elles sont donc utilisées pour les analyses de suivi plutôt que pour le diagnostic.

Le chromosome de Philadelphie peut également être retrouvé chez des patients atteints de leucémie lymphoïde aigüe (LLA, 25-30 % chez l’adulte et 2-10 % chez les enfants) et plus rarement de leucémie myéloïde aigüe (LMA). La présence de ce chromosome dans ces affections en assombrit considérablement le pronostic.

Biologie moléculaire[modifier | modifier le code]

Représentation schématique de la formation du chromosome de Philadelphie.

Comme dit précédemment, le chromosome de Philadelphie résulte d'un remaniement chromosomique appelé translocation réciproque. Un segment des chromosomes 9 et 22 s'inter-changent et prennent la place l'un de l'autre. Ceci résulte en la fusion d’une partie du gène BCR (breakpoint cluster region) du chromosome 22 avec une partie du gène ABL (Abelson) du chromosome 9. La protéine de fusion issue de ce gène bcr-abl est une protéine ayant une activité de tyrosine kinase augmentée par rapport à la protéine normale. En fonction de la position exacte des points de cassure, le poids moléculaire de la protéine varie entre 185 et 210 kDa, constituant des isoformes distinctes avec des caractéristiques cliniques particulières.

La protéine hybride BCR-Abl interagit notamment avec une sous-unité du récepteur à l'interleukine-3 (IL-3). Elle est constitutivement active et ne requiert aucune activation par d'autres protéines cellulaires. Ceci a pour conséquence que de nombreuses protéines et enzymes contrôlant le cycle cellulaire sont à leur tour activées par bcr-abl, avec pour conséquence une forte accélération de la vitesse de division et de prolifération cellulaires. De plus, bcr-abl inhibe la réparation de l'ADN, causant une forte instabilité génomique à l'origine de la crise blastique de la LMC qui en est l'évolution inéluctable si la maladie n'est pas traitée.

Traitement[modifier | modifier le code]

L'Imatinib a été découvert dans la fin des années 1990 par la firme pharmaceutique Novartis et s'est révélé être une molécule prometteuse contre certains cancers par son activité inhibitrice de la protéine tyrosine kinase. Des essais cliniques menés par les Dr Brian J. Druker en collaboration avec le Dr Charles Sawyers et Dr Moshe Talpaz ont montré que cette molécule stoppe la prolifération des cellules hématopoïétiques exprimant bcr-abl. Par conséquent, elle limite la croissance du clone malin et diminue le risque de crise blastique. Elle est actuellement commercialisée par la firme pharmaceutique Novartis sous le nom de Glivec. D'autres inhibiteurs du produit de la recombinaison chromosomique bcr-abl sont aujourd'hui disponibles, désignés comme inhibiteurs de 2e et 3e génération. Leur efficacité biologique est supérieure à celle de l'imatinib, du moins à court terme, mais on ne dispose pas à ce jour d'argument sur leur supériorité sur l'évolution de la maladie sur le long terme (le recul n'étant pas le même). L'efficacité de ces médicaments peut être réduite ou annulée par la présence de mutations au sein du domaine fonctionnel tyrosine kinase de ABL, la plus significative étant T315I (confère une résistance à ces médicaments).

Notes et références[modifier | modifier le code]

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

  • R. Kurzrock, H. M. Kantarjian, B. J. Druker et M. Talpaz, « Philadelphia Chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics », Ann. Intern. Med., vol. 138, pages 819–830, 2003. PMID : 12755554
  • P. Nowell et D. Hungerford, « A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia », Science, yol. 132, page 1497, 1960.
  • J. D. Rowley, « A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining », Nature, vol. 243, pages 290-293, 1973. PMID : 4126434
  • Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 608232, Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 151410 (BCR), Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 189980 (ABL)