Caspase

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Les « caspases » (de l'anglais cysteinyl-aspartate-cleaving proteases) ou aspartic-acid-specific cystein proteases[1]) sont un groupe de protéases à cystéine qui jouent un rôle essentiel dans les phénomènes inflammatoires, mais aussi dans l'apoptose (mort cellulaire programmée) et la nécrose.

Dans le cytoplasme, on les trouve sous une forme inactive. Elles portent alors le nom de procaspases. Elles sont activées par clivage et dimérisation. Lorsqu'elles sont activées, elles participent à l’exécution d’un « signal de mort cellulaire »[2].
Ce signal a été mis en évidence lors de l’identification et du clonage du gène pro-apoptotique ced-3 de C. elegans dont le premier homologue mammifère ayant été identifié est le gène ICE (de l'anglais interleukin-1 beta converting enzyme).

L'intérêt porté aux caspases grandit depuis les années 1990, car elles sont des cibles thérapeutiques potentielles, en raison de leur rôle dans les processus apoptotiques impliqués dans certaines pathologies telles que le cancer et des maladies auto-immunes ou dégénératives (dont maladie d’Alzheimer).

Caractéristiques[modifier | modifier le code]

Les caspases sont des enzymes de contrôle de la vie et de la mort cellulaire. Elles semblent avoir été conservées au cours de l'évolution chez tous les organismes pluricellulaires, ou ont un équivalent dit « caspase-like-protéase » chez les organismes non-mammifères[3]. Elles peuvent cliver d'autres protéines, au niveau de sites consensus spécifiques.
Elles possèdent toutes un site de clivage catalytique très conservé, composé d'un résidu cystéine inclus dans une séquence peptidique de type QACXG (où le résidu X est R, Q ou G), leur conférant une spécificité de reconnaissance et de clivage au niveau de résidus aspartate en position P1.

On peut distinguer deux types de caspases, selon leurs fonctions :

  • des caspases apoptotiques, associés au démantèlement cellulaire[3] ;
  • des caspases inflammatoires, impliqués dans la médiation de l'activation protéolytique de cytokines inflammatoires[3].

Cascade d'activation des caspases[modifier | modifier le code]

Si les caspases étaient actives de novo dans les cellules, elles entraîneraient un phénomène apoptotique non régulé.
Elles sont normalement présentes dans le cytoplasme sain, mais sous forme de proenzymes inactives appelées « procaspases ».
En réponse à certains stimuli perçus par la cellule, ces procaspases sont clivées et associées en tétramères (deux domaines p10 et deux domaines p20). Ces caspases activées activent à leur tour d'autres procaspases et ainsi développer une activation « en cascade ».

Ces protéases possèdent une structure très conservée comprenant :

  • un prodomaine N-terminal de taille variable
  • un domaine qui deviendra après clivage la grande sous-unité, aussi appelée p20 (17-21 kDa)
  • un domaine qui deviendra après clivage la petite sous-unité, aussi appelée p10 (10-14 kDa)

Le prodomaine des « caspases initiatrices », plus long que celui des « caspases effectrices », contient des domaines tels que :

  • le domaine CARD (de l’anglais caspase recruitment domains) dans le cas des caspases 2 et 9, ou
  • le domaine DED (de l’anglais death effector domain) dans le cas des caspases 8 et 10.

Ces domaines servent à leur activation et leur permettent, à leur tour, d’activer les caspases effectrices.

Voies d'activation[modifier | modifier le code]

On connait deux voies principales d’activation ;

  1. la « voie extrinsèque », via une déplétion hormonale ou en facteur de croissance et via des récepteurs de mort activés par des ligands tel que le TNF-α, Fas
  2. la « voie intrinsèque », via p53 (stress génomique) et/ou la mitochondrie.

Substrats des caspases[modifier | modifier le code]

Ce sont essentiellement des protéines impliquées dans le maintien de l'intégrité cellulaire ; les caspases vont cliver ces protéines ainsi que des endonucléases qu'elles vont activer.

Irréversibilité de l'apoptose[modifier | modifier le code]

Une fois la « cascade de réaction » activée par les caspases, le phénomène d'apoptose est irréversible, même si l'on apporte en très grande quantité des facteurs de croissance.

Types de caspases[modifier | modifier le code]

Quinze caspases ont été décrites à ce jour (en 2011).

Les caspases 1, 4 et 5 jouant un rôle dans l’activation des cytokines sont pro-inflammatoires.
La caspase 1 est activée via une macroplateforme appelée l'inflammasome. La caspase 1 y est recrutée par son domaine CARD via la protéine ASC, également présente sur l'inflammasome. L'inflammasome est formé suite à la reconnaissance de divers signaux inflammatoires (LPS, cristaux d'acides uriques, composantes virales et bactériennes diverses) par des protéines de la familles NLPR. Suite à la formation du complexe, la caspase 1 sera recrutée et clivera divers substrats dont IL-1 béta, IL-18 et la caspase 7. Une forme de mort cellulaire appelée pyroptose est dépendante de ce processus et est observée sous certaines conditions suite à l'activation de caspase 1.

Parmi les caspases à activité pro-apoptotique, on distingue

  • les caspases initiatrices (2, 8, 9, 10) à prodomaine long qui sont actives sous forme monomérique
  • les caspases effectrices (3, 6 et 7) à petit prodomaine qui s’assemblent en hétérodimère actif.

Les caspases initiatrices sont activées par des macroplateformes tout comme les caspases inflammatoires.

La caspase 2 est activée par un complexe appelé le PIDDosome ;
la caspase 8 et 10 sont activées par un complexe appelé le DISC ;
la caspase 9 est activée par l'apoptosome.


Le DISC est formé par la liaison de différents ligands (fas ligand, tnf-alpha, etc.) aux récepteurs de la mort.
La liaison de ces ligands permet la trimérisation de ces récepteurs et le recrutement de caspases 8 ou 10.
Le recrutement de ces caspases permet leur dimérisation et leur activation.

Caspases pathologiques[modifier | modifier le code]

Normalement, les caspases permettent le suicides de cellules devenues inutiles ou en cours d'infection par un virus, une bactérie ou un champignon. Toutefois, sous certaines conditions, les caspases sont activées quand il ne faudrait pas, et l'organisme s'attaque lui-même (maladies auto-immunes).

Caspases mobilisables dans la lutte antivirale[modifier | modifier le code]

Une piste explorée par le Massachusetts Institute of Technology (MIT) est la provocation de l'apoptose des cellules infectées par les virus à ARN double brin (dsRNA).
Pour ce faire, il faut pour que la réplication d'un virus dans une cellule active immédiatement la cascade de caspases, c'est-à-dire le signal d'autodestruction de la cellule hôte, que le virus utilise comme machine à se répliquer. L'idée nouvelle est d'utiliser L'ARN viral double brin comme signal inducteur.

Les essais in vitro et in vivo, effectués sur des souris de laboratoire, d'un traitement nommé « Draco »[4] semblent prometteurs : il s'est montré actif contre la dengue, le H1N1, les virus de plusieurs fièvres hémorragiques… sans attaquer onze types de cellules saines de mammifères. C'est un traitement potentiel contre le HIV.[réf. nécessaire]

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

  • (en) S. W. Hetts (1998) To die or not to die: an overview of apoptosis and its role in disease. Journal of the American Medical Society (JAMA) 279, 300-307.
  • (en) D. W. Nicholson and N. A. Thornberry (1997) Caspases: killer proteases. Trends in Biochemical Sciences 22, 299-306.
  • (en) S. W. Fesik (2000) Insights into programmed cell death through structural biology. Cell 103, 273-282.
  • (en) Y. Shi (2002) Mechanisms of caspase activation and inhibition during apotosis. Molecular Cell 9, 459-470.
  • (en) Earnshaw WC, Martins LM, Kaufmann SH (1999), Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis. ; Annu Rev Biochem. 1999;68:383-424 (résumé)
  • (en) Stennicke HR, Salvesen GS.(2000), Caspases - controlling intracellular signals by protease zymogen activation ; Biochim Biophys Acta. 2000 Mar 7; 1477(1-2):299-306.
  • (en) Chowdhury I, Tharakan B, Bhat GK (2008), Caspases - an update ; Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2008 Sep; 151(1):10-27. Epub 2008 Jul 3 (résumé).

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Kenneth M. Murphy, Paul Travers et Mark Walport, Janeway's immunobiology, 7e édition, Garland Science, 2008, p. 247.
  2. Caspases: the enzymes of death. Zhivotovsky B. Essays Biochem. 2003; 39:25-40.
  3. a, b et c Chowdhury I, Tharakan B, Bhat GK (2008), Caspases - an update ; Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2008 Sep; 151(1):10-27. Epub 2008 Jul 3 (résumé)
  4. Draco, pour Double-stranded RNA (dsRNA) Activated Caspase Oligomerizers.