Azathioprine

Identification
Azathioprine

formule de structure de l'azathioprine
Nom UICPA	6-[(1-méthyl-4-nitro-4,5-dihydro-1H-imidazol-5-yl)sulfanyl]-7H-purine
N^o CAS	446-86-6
N^o ECHA	100.006.525
N^o CE	207-175-4
Code ATC	L04AX01
SMILES	c1(c2c(nc[nH]2)ncn1)Sc1c(ncn1C)[N+](=O)[O-] PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1/C9H7N7O2S/c1-15-4-14-7(16(17)18)9(15)19-8-5-6(11-2-10-5)12-3-13-8/h2-4H,1H3,(H,10,11,12,13)
Propriétés chimiques
Formule	C₉H₇N₇O₂S [Isomères]
Masse molaire^[1]	277,263 ± 0,015 g/mol C 38,99 %, H 2,54 %, N 35,36 %, O 11,54 %, S 11,57 %,
Propriétés physiques
T° fusion	243,5 °C^[2]
Solubilité	272 mg·l^-1 dans l'eau à 25 °C^[2]
Précautions
Directive 67/548/EEC
T Symboles : T : Toxique Phrases R : R22 : Nocif en cas d’ingestion. R45 : Peut provoquer le cancer. R36/37/38 : Irritant pour les yeux, les voies respiratoires et la peau. Phrases S : S22 : Ne pas respirer les poussières. S26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un spécialiste. S45 : En cas d’accident ou de malaise, consulter immédiatement un médecin (si possible, lui montrer l’étiquette). S53 : Éviter l’exposition - se procurer des instructions spéciales avant l’utilisation. S36/37 : Porter un vêtement de protection et des gants appropriés. Phrases R : 22, 36/37/38, 45, Phrases S : 22, 26, 36/37, 45, 53,
Classification du CIRC
Groupe 1 : Cancérogène pour l'homme^[3]
Écotoxicologie
DL₅₀	400 mg·kg^-1 rat oral^[2]

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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L'azathioprine, 6-(1-méthyl-4-nitro-5-imidazolyl)-mercaptopurine, est un médicament possédant une action anticancéreuse et immunosuppressive. L'azathioprine a d'abord été utilisée dans le traitement des leucémies puis dans la transplantation d'organe et dans le traitement des maladies auto-immunes telle l'arthrite rhumatoïde et les colites inflammatoires (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique).

L'azathioprine est un pro-médicament dont le métabolite actif est la 6-mercaptopurine.

Historique[modifier | modifier le code]

La 6-mercaptopurine a été synthétisée en 1951 par George Hitchings et Gertrude Elion^[4]^,^[5]^,^[6]. Un des buts fut ultérieurement de développer une prodrogue de la 6-mercaptopurine possédant une toxicité plus faible, ce qui aboutit à la synthèse de l'azathioprine en 1957.

Mécanisme d'action[modifier | modifier le code]

L'azathioprine est transformée dans le tube digestif et libère de la 6-MP qui agit comme un antimétabolite. Le but étant d'empêcher la prolifération des cellules responsables de l'amplification de la réponse immunitaire, elle inhibe la biosynthèse des nucléotides. [1]

Indications[modifier | modifier le code]

Informations générales
azathioprine

Princeps	Azarek 25/50 (Suisse) Imuran (Belgique) Imurek (Suisse) Imurel (France)
Classe	Immunosuppresseur
Identification
N^o CAS	446-86-6
N^o ECHA	100.006.525
Code ATC	L04AX01
DrugBank	00993
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Le mycophénolate mofétil (Cellcept) est de plus en plus utilisé au lieu de l'azathioprine en cas de transplantation d'organe^[7], mais l'azathioprine y joue encore un rôle majeur. Il fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)^[8].

Ce médicament est également très utilisé pour le traitement des maladies auto-immunes telles que la maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux, etc.

Précautions d'utilisation[modifier | modifier le code]

Avant instauration du traitement[modifier | modifier le code]

Un bilan sanguin complet doit être effectué avant mise en place de ce traitement. Il consiste à vérifier l'état de santé général du patient et, de manière plus spécifique, rechercher des contre-indications à l'instauration d'un tel traitement. Ci-dessous, une liste non exhaustive d'un bilan pré-azathioprine :

Numération Formule Sanguine
Tests hépatiques (Alanine aminotransférase, Aspartate aminotransférase, Gama-gt, bilirubine)
Tests rénaux (créatinine, urée)
Tests pancréatiques (lipase)
Sérologies VIH, HBV, HCV, EBV, etc.
Test Tuberculose
Dosage TPMT pour déterminer le risque d'accident hépatique

La vaccination contre la grippe et l'Hépatite B est très conseillée par rapport à l'accroissement du risque d'infection virale.

Suivi après instauration[modifier | modifier le code]

Un protocole strict doit être suivi afin de minimiser les risques liés à l'azathioprine. En début de traitement, une Numération Formule Sanguine est effectuée chaque semaine et les tests hépatiques, rénaux et pancréatiques chaque mois. Ensuite, les vérifications se font tous les trois mois.

Le suivi par un professionnel de santé est également vivement recommandé.

Effets indésirables[modifier | modifier le code]

Les effets indésirables de l'azathioprine sont variés et de gravité le plus souvent dépendants de la dose. Tout d'abord, le risque d'infections (virales, bactériennes ou mycosiques) est augmenté. Une dépression médullaire ou une diminution des plaquettes sanguines peut apparaître et nécessiter dans certains cas l'arrêt du traitement^[9].

D'autres effets indésirables comme des nausées peuvent survenir lors de la prise des comprimés.

Troubles hépatiques[modifier | modifier le code]

Dans de rares cas, une atteinte hépatique peut survenir^[10]. Elle se présente par des nausées et une forte augmentation des marqueurs hépatiques.

Elle est souvent le signe d'une hépatite cholestatique et impose l'arrêt immédiat et définitif du traitement.

Cancers[modifier | modifier le code]

Après une longue période sous traitement, le risque de développer un lymphome non hodgkinien est augmenté^[11]. Il convient donc d'être suivi régulièrement par un dermatologue et d'éviter les expositions au soleil^[12].

Notes et références[modifier | modifier le code]

↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
↑ ^{a b et c} https://archive.wikiwix.com/cache/20110223160333/http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/direct.jsp?result=advanced&regno=000446866.
↑ IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, « Evaluations Globales de la Cancérogénicité pour l'Homme, Groupe 1 : Cancérogènes pour l'homme »^{(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?)}, sur monographs.iarc.fr, CIRC, 16 janvier 2009 (consulté le 22 août 2009).
↑ G. Elion, « The purine path to chemotherapy », Science, vol. 244, n^o 4900,‎ 1989, p. 41–47 (PMID 2649979, DOI 10.1126/science.2649979).
↑ G. B. Elion, S. W. Callahan, G. H. Hitchings et R. W. Rundles, « The metabolism of 2-amino-6-(1-methyl-4-nitro-5-imidazolyl)thiopurine (B.W. 57-323) in man », Cancer chemotherapy reports. Part 1, vol. 8,‎ 1960, p. 47–52 (PMID 13849699).
↑ J. B. Thiersch, « Effect of 6-(1'-methyl-4'-nitro-5'-imidazolyl)-mercaptopurine and 2-amino-6-(1'-methyl-4'-nitro-5'-imidazolyl)-mercaptopurine on the rat litter in utero », Journal of reproduction and fertility, vol. 4, n^o 3,‎ 1962, p. 297–302 (PMID 13980986, DOI 10.1530/jrf.0.0040297).
↑ Les traitements antirejet à la base de toute greffe.
↑ (en) WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013.
↑ L'azathioprine : IMUREL la 6-mercaptopurine : PURINETHOL partie Effets indésirables.
↑ Résumé des caractéristiques du produit, 4.8. Effets indésirables.
↑ Les lymphomes malins, Hodgkiniens et non hodgkiniens, p. 2.
↑ Les carcinomes, partie "Les autres causes".

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

(en) Konstantopoulou M, Belgi A, Griffiths KD, Seale JR, Macfarlane AW. « Azathioprine-induced pancytopenia in a patient with pompholyx and deficiency of erythrocyte thiopurine methyltransferase » BMJ 2005;330:350-1. PMID 15705694.

Liens externes[modifier | modifier le code]

Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Azathioprine
Page spécifique sur le Centre belge d'information pharmacothérapeutique
Page spécifique sur le Vidal.fr

[1] Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.

[chemidplus-2] {a b et c} https://archive.wikiwix.com/cache/20110223160333/http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/direct.jsp?result=advanced&regno=000446866.

[3] IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, « Evaluations Globales de la Cancérogénicité pour l'Homme, Groupe 1 : Cancérogènes pour l'homme »^{(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?)}, sur monographs.iarc.fr, CIRC, 16 janvier 2009 (consulté le 22 août 2009).

[nobel-4] G. Elion, « The purine path to chemotherapy », Science, vol. 244, n^o 4900,‎ 1989, p. 41–47 (PMID 2649979, DOI 10.1126/science.2649979).

[5] G. B. Elion, S. W. Callahan, G. H. Hitchings et R. W. Rundles, « The metabolism of 2-amino-6-(1-methyl-4-nitro-5-imidazolyl)thiopurine (B.W. 57-323) in man », Cancer chemotherapy reports. Part 1, vol. 8,‎ 1960, p. 47–52 (PMID 13849699).

[6] J. B. Thiersch, « Effect of 6-(1'-methyl-4'-nitro-5'-imidazolyl)-mercaptopurine and 2-amino-6-(1'-methyl-4'-nitro-5'-imidazolyl)-mercaptopurine on the rat litter in utero », Journal of reproduction and fertility, vol. 4, n^o 3,‎ 1962, p. 297–302 (PMID 13980986, DOI 10.1530/jrf.0.0040297).

[7] Les traitements antirejet à la base de toute greffe.

[8] (en) WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013.

[9] L'azathioprine : IMUREL la 6-mercaptopurine : PURINETHOL partie Effets indésirables.

[10] Résumé des caractéristiques du produit, 4.8. Effets indésirables.

[11] Les lymphomes malins, Hodgkiniens et non hodgkiniens, p. 2.

[12] Les carcinomes, partie "Les autres causes".

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