Angio-œdème héréditaire

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Angio-œdème héréditaire
Classification et ressources externes
Swollen hand during a hereditary angioedema attack..jpg
Main droite œdématiée lors d'un accès d’angio-œdème héréditaire.
CIM-10 D84.1 (ILDS D84.110)
CIM-9 277.6
OMIM 106100
DiseasesDB 1821
MedlinePlus 001456
eMedicine article/1048994 
MeSH D054179
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L’angio-œdème héréditaire (AOH) est une maladie génétique réputée rare, mais dont la fréquence pourrait avoir été sous-estimée[1],[2], qui se caractérise par des épisodes récurrents de gonflements (œdèmes) situés au niveau du visage, des muqueuses et des organes internes, parfois susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital.

Étymologie[modifier | modifier le code]

  • œdème : gonflement,
  • angio- : vaisseau (sanguin)

Nomenclature[modifier | modifier le code]

Selon Orphanet, l’angio-œdème héréditaire est également dénommé Angio-œdème, Angio-oedème bradykinique, Angio-oedème non histaminique, OAN, Oedème angioneurotique[3].

Le terme « œdème angioneurotique héréditaire » (OANH) est désuet, car on supposait qu’il était purement lié au stress suscité par un traumatisme émotionnel et / ou des névroses. Cette image imprécise de l’AOH a conduit de nombreux malades à être qualifiés à tort d’instables mentaux ; on refusait souvent de traiter leurs symptômes qui étaient atrocement douloureux, notamment en cas de gonflement à l’intérieur de l’appareil gastro-intestinal, de la vessie et des organes reproducteurs. La médecine moderne a depuis lors discrédité cette théorie, retirant ainsi le terme « neurotique » de son nom[4].

Types[modifier | modifier le code]

Il existe trois types d'angiœdème héréditaire[5] :

  • Type 1 – taux réduits de C1INH (85 %) ;
  • Type 2 – taux normaux de C1INH mais fonction réduite (15 %) ;
  • Type 3 – anomalie non détectable de C1INH, survient dans un mode dominant lié à X, affectant en conséquence essentiellement les femmes ; il peut être exacerbé par la grossesse et l'utilisation de contraceptifs oraux (initialement décrit par Bork et al. en 2000, fréquence exacte incertaine).

Épidémiologie[modifier | modifier le code]

La prévalence de l'AOH est estimée entre un cas sur 10 000 et un cas sur 50 000 environ[6]. On estime à 50 000 personnes le nombre de patients atteints d'AOH en Europe. Pour la France, l'estimation se situe autour de 1 000 malades, mais le nombre de cas non déclarés est probablement supérieur. La plupart du temps, les premiers symptômes apparaissent vers l'âge de 10 ou 20 ans. l’AOH concerne les femmes et les hommes à la même fréquence.

Causes[modifier | modifier le code]

Cette maladie est presque toujours héréditaire à transmission autosomique dominante mais ne se déclare pas forcément. Il en existe de rares formes acquises[7],[8].

La cause de l’angio-œdème héréditaire est un défaut génétique, qui induit un déficit en inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH)[9]. Soit l’organisme produit une quantité trop faible de cette protéine (AOH de type 1), soit cette protéine n’est pas fonctionnelle (AOH de type 2)[10]. Les AOH de type I sont cinq à six fois plus fréquents que les type 2[11]. Il a été décrit plus de 200 mutations causales de la maladie[12],[13]. La transmission est de type autosomal dominant : tous les enfants d'un patient atteint le seront, le taux de mutation de novo est de 1/4 : tous les patients n'ont pas un de leur parent atteint [14].

Le C1-INH joue un rôle régulateur dans deux systèmes de réaction vitaux dans l’organisme : le système de contact de la coagulation sanguine et le système du complément du système immunitaire. Dans le cas de l’AOH, un déficit en C1-INH dans les deux systèmes peut contribuer à la formation d’œdème ; le peptide bradykinine semble toutefois jouer le rôle central dans le système de contact. La libération de bradykinine intervient à la fin d’une cascade de réactions, qui est déclenchée par l’organisme en réponse à une lésion. Le peptide fait en sorte qu’une quantité accrue de liquide passe hors des vaisseaux dans les tissus, ce qui entraîne la formation d’œdèmes. Dans le même temps, il dilate les vaisseaux et déclenche les contractions des muscles lisses, qui provoquent les crampes et les douleurs. Normalement, la libération de bradykinine dépend du taux de kallikréine qui est limitée par l’action de C1-INH[15] ; en cas de déficit en C1-INH, une quantité de bradykinine sensiblement plus élevée que nécessaire est libérée.

Le déficit en C1-INH joue également en diminuant la concentration en C2 et C4, facteurs du système du complément. La baisse de ces facteurs n'a pas un rôle très clair dans la maladie mais constitue un marqueur diagnostic.

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion utilisés pour abaisser la pression artérielle peuvent également déclencher de sévères crises d’œdèmes, en raison de leur effet sur le métabolisme de la bradykinine[16]. Les crises peuvent également être favorisées par la prise d'une contraception orale ou d'un traitement substitutif de la ménopause[17] ainsi que par la présence d'helicobacter pylori dans l'estomac[18]. Dans de nombreux cas, le déficit en C1-INH est dû à des causes inconnues (angio-œdème idiopathique).

Les maladies auto-immunes peuvent également provoquer un déficit en C1-INH. Dans ces cas là, l’affection est appelée angio-œdème acquis (angio-œdème acquis, AOA).

Tableau clinique[modifier | modifier le code]

Les premières crises débutent durant l'enfance, entre 8 et 12 ans[11]. La fréquence, de celles-ci est variable, en moyenne de 8 à 9 crises par an[19].

Il n’existe souvent aucune cause directe identifiable, bien que des traumatismes légers et autres stimuli puissent être à l’origine des crises. Généralement, aucune démangeaison ni urticaire n’est associée aux crises, étant donné qu’il ne s’agit pas d’une réaction allergique. Un œdème évolue progressivement sur 12 à 36 heures, puis régresse spontanément en 2 à 5 jours. Ces crises sont souvent précédées de prodromes (signes avant-coureurs) à type de fatigue, rashs cutanés ou douleurs musculaires[20].

Les œdèmes cutanés provoquent souvent des rougeurs et des douleurs, mais pas de démangeaisons. Ils affectent le plus souvent la peau ou les muqueuses du visage, les extrémités ou les parties génitales et peuvent défigurer.

Les gonflements au niveau des voies aériennes supérieures (larynx, nez, langue) sont particulièrement dangereux, car ils peuvent provoquer une suffocation s’ils ne sont pas traités à temps, le délai entre le début des symptômes et la suffocation pouvant être très court (quelques dizaines de minutes)[21]. L'angio-œdème du pharynx et du larynx se manifeste comme un œdème de Quincke.

Les formes digestives sont souvent confondus avec ceux d’une colique abdominale ou d’une appendicite. Ils se caractérisent par des douleurs abdominales pouvant être accompagnées de nausées ou d'une diarrhée. Il peut exister une ascite[22]. Les crises gastriques peuvent durer de 1 à 5 jours en moyenne, et peuvent nécessiter une hospitalisation pour une prise en charge efficace de la douleur et hydratation. Les crises abdominales sont connues pour provoquer une augmentation significative de la numération leucocytaire des patients, habituellement de l’ordre de 13 à 30 000. À mesure que les symptômes commencent à régresser, la numération commence elle aussi à diminuer lentement, se normalisant dès lors que la crise cède.

L’AOH provoque aussi un gonflement à divers autres endroits, la plupart du temps, au niveau des membres, des parties génitales, du cou, de la gorge et du visage. La douleur associée à ces gonflements varie de désagréable à atroce, en fonction de la localisation et de la sévérité.

Il est impossible de prévoir à quel endroit et quand se produira le prochain œdème. En moyenne, la plupart des personnes atteintes d’AOH ont une crise par mois, Cependant, chez certains patients, l’angio-œdème se produit chaque semaine, et chez d’autres, seulement une ou deux fois par an. Une personne atteinte de cette maladie sur trois connaît au moins une fois dans sa vie une crise potentiellement mortelle.

Diagnostic[modifier | modifier le code]

Le diagnostic peut être retardé de plusieurs années[23], ses symptômes ressemblant à ceux de maladies plus fréquentes, telles qu’une allergie ou une colique intestinale. L’échec de la réponse aux antihistaminiques ou aux corticoïdes livre une indication importante, en permettant une différenciation par rapport aux réactions allergiques. Le diagnostic est particulièrement difficile à poser chez les patients souffrant exclusivement de crises gastro-intestinales. Outre l’étude des antécédents familiaux, qui fournit la preuve de la maladie, seule une analyse en laboratoire peut en dernier ressort apporter des certitudes. En règle générale, ce n’est pas le déficit en C1-INH lui-même qui est établi, mais une baisse du taux du facteur du complément C4[24]. Celui-ci intervient dans la chaîne de réaction du système du complément, qui est constamment hyperactif en raison de l’absence de régulation par C1-INH. Le taux de C4 peut être cependant normal[25] et le diagnostic est alors affirmé par la mesure de la concentration de la C1-INH (type 1) ou de l'activité de cette dernière (type 2).

Comme plusieurs années peuvent s’écouler sans que l’AOH ne soit diagnostiqué chez la plupart des personnes qui en souffrent, et avec de nombreux diagnostics erronés, la chirurgie abdominale inutile est courante. Les médecins perplexes effectuent souvent une laparoscopie exploratrice et dans de rares cas, l’ablation d’une section de l’intestin.

Traitement[modifier | modifier le code]

La prise en charge des AOH a fait l'objet de la publication de recommandations par un groupe d'experts internationaux en 2012[26].

Traitement de la crise[modifier | modifier le code]

Il a pour objectif d’arrêter aussi vite que possible la progression ultérieure de l’œdème, ce qui peut sauver la vie du patient, notamment en cas de crise laryngée. Un concentré de C1-INH, extrait de sang de donneur, peut être être administré par voie intraveineuse[27]. Le concentré de C1inh n’est pas disponible aux États-Unis, donc on utilise parfois du plasma frais congelé. En cas d’urgence, on peut aussi utiliser du plasma frais congelé, qui contient aussi du C1-INH. Dans la plupart des pays européens, le concentré de C1-INH n’est cependant accessible aux patients que dans le cadre de programmes particuliers.

Prévention à long terme[modifier | modifier le code]

À cette fin, on utilise souvent des hormones sexuelles mâles (androgènes), (Berinert P, danazol[28]), par exemple), qui augmentent la production de C1-INH dans le foie par le biais d’un mécanisme jusqu’à présent non élucidé. La dose doit être aussi basse que possible, en raison de sérieux effets secondaires comme une prise de poids importante, de la dépression, un phénomène de virilisation chez les femmes, de l'hypertension et une augmentation du cholestérol (LDL). L’utilisation des androgènes est problématique notamment chez les enfants ; elle est contre-indiquée chez les femmes enceintes. L’apparition de tumeurs hépatiques bénignes, observée dans plusieurs cas sous traitement par l’androgène danazol, a entraîné le retrait du marché de cette substance au début de 2005 en Allemagne.

DX-88 est un inhibiteur de la kallikréine en développement comme médicament orphelin pour l’angio-œdème héréditaire. L’icatibant est un antagoniste sélectif du récepteur de la bradikinine, qui doit être commercialisé à titre de médicament orphelin pour l’angio-œdème héréditaire par Jerini AG, une entreprise pharmaceutique allemande[29], une société néerlandaise de biotechnologie développe un inhibiteur C1 recombinant pour les crises aiguës d’angio-œdème héréditaire. Le produit rhC1INH de Pharming et l’icatibant de Jerini sont actuellement au stade III du développement et bénéficient du statut de médicament orphelin aux États-Unis et en Europe.

À titre de remplacement, on utilise donc aussi les inhibiteurs de la fibrinolyse, tels que l’acide tranexamique[30], qui présentent toutefois des effets thérapeutiques relativement faibles et des effets secondaires gênants.

Prévention à court terme[modifier | modifier le code]

La prévention à court terme est généralement utilisée avant des procédures chirurgicales ou un traitement dentaire. On administre à cette fin le concentré de C1-INH, 1 ou 1 ½ heure avant l’intervention. Dans les pays où le concentré de C1 inhibiteur n’est pas disponible, ou dans lesquels ce concentré n’est disponible que pour les urgences (œdèmes laryngés) un traitement par fortes doses d’androgènes est administré pendant 5-7 jours.

Nouveaux traitement[modifier | modifier le code]

Plusieurs substances nouvelles, capables d’intervenir de manière différente dans le processus pathologique, se trouvent actuellement au stade du développement clinique. Elles comprennent un inhibiteur recombinant de la kallikréine ou C1-INH recombinant. L'icatibant est le premier antagoniste des récepteurs B2 de la bradykinine, principal médiateur de l'AOH. En bloquant ces récepteurs, icatibant inhibe ce médiateur donne cependant des résultats mitigées dans le traitement d'attaque[31]. Le 15 juillet 2008, l'Agence Européenne pour l'Evaluation des Médicaments a délivré une autorisation de mise sur le marché pour icatibant, premier traitement par voie sous-cutanée, disponible dans toute l'Europe pour les crises aiguës de l'angioedème héréditaire (AOH). L'ecallantide, un autre inhibiteur de la kallikréine, semble avoir une bonne efficacité sur la crise[32].

Historique[modifier | modifier le code]

Le rôle du déficit en inhibiteur de la C1 estérase a été reconnu en 1963[9].

Le traitement par C1-INH a été décrit pour la première fois en 1976[33]. Extrait du sang humain, le risque viral a fait limiter sa prescription dans certains pays, notamment aux USA[34]. Le risque a été considérablement réduit, dans un premier temps par un produit pasteurisé, puis ultrafiltré.

Notes et références[modifier | modifier le code]

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Bibliographie[modifier | modifier le code]

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Sources[modifier | modifier le code]

Lien externe[modifier | modifier le code]